10-dagers Decitabine, Fludarabine og 2 Grey TBI som kondisjoneringsstrategi for AML med dårlig og svært dårlig risiko i CR1

Akutt myeloid leukemi (AML) er en heterogen gruppe av ondartede hematologiske sykdommer med forskjellige molekylærgenetiske abnormiteter. Disse er viktige for å forutsi respons på behandling. Nylig viste en analyse av 424 AML-pasienter behandlet i ulike HOVON-protokoller en 5 års total overlevelse for pasienter i gode, middels, dårlige og svært dårlige risikogrupper på henholdsvis 65 %, 51 %, 25 % og 7 % (HOVON 102-protokollen) . Dette viser at spesielt for pasienter i den (svært) dårlige risikogruppen er utfallet svært skuffende, til tross for dagens behandlingsstrategier. For pasienter med middels, dårlig og svært dårlig risiko cytogenetikk er postkonsolidering behandling med en allogen hematopoietisk celletransplantasjon (allo HCT) standard praksis etter myeloablativ (MAB HCT) eller ikke-myeloablativ (NMA HCT) kondisjonering.

Dessverre er dødeligheten etter MAB-kondisjonering fortsatt betydelig, hovedsakelig på grunn av terapirelatert dødelighet, graft-versus-host-sykdom, infeksjoner eller tilbakefall. For tiden brukes NMA-kondisjoneringen oftere, som er langt mindre giftig. Ikke-myeloablative regimer har basert seg på den immunologiske anti-leukemi-effekten (graft-versus-leukemi), for å forhindre tilbakefall av sykdom. Denne anti-leukemi-effekten trenger imidlertid tid for å utvikle seg, noe som gjør det nødvendig å ha kontroll over sykdommen før transplantasjon så mye som mulig. Dette forlenger tiden donorens immunsystem har til å utvikle en adekvat anti-leukemieffekt, noe som er spesielt viktig hos pasienter med (svært) dårlig risikogruppe siden de har størst sjanse for tilbakefall.

Epigenetiske endringer blir i økende grad anerkjent for sine roller i onkogenese. Disse endringene kan for eksempel "dempe" gener ved hypermetylering. Disse endringene er potensielt reversible.

Det hypometylerende midlet decitabin er en av de terapeutiske tilnærmingene som kan reaktivere stilte gener ved dets interaksjon på epigenetikken. En fase II-studie (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) med 53 AML-pasienter som fikk 10 dagers decitabin, viste en fullstendig remisjonsrate (CR) hos 47 % av pasientene. Denne prosentandelen tilsvarer CR for intensiv kjemoterapi hos eldre AML-pasienter. Median overlevelse var 55 uker. Videre viste denne studien at decitabin ble godt tolerert.

Tidligere studier har vist at pasienter hvis sykdom ble kontrollert med hypometylerende midler før transplantasjon hadde sammenlignbar overlevelse sammenlignet med pasienter hvis sykdom ble kontrollert med intensiv kjemoterapi (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

I den nåværende studien er AML allerede i remisjon etter intensiv kjemoterapi. I et forsøk på å designe en kondisjoneringsstrategi med svært lav toksisitet, men betydelig myelosuppressiv aktivitet, vil etterforskerne kombinere ikke-myeloablativ (NMA) fludarabin og lavdose TBI (2 Gray) med en 10-dagers tidsplan med decitabin (des-influensa). -TBI). Teoretisk sett er det veldig attraktivt å legge til et medikament som decitabin (i en 10-dagers tidsplan) som utøver en sterk antileukemisk effekt, uten ekstra ekstramedullær toksisitet, til standard Flu-TBI NMA-kondisjoneringsregime. Hypotesen er at på denne måten kan etterforskerne utvide tiden donorens immunsystem trenger for å skape en adekvat graft-versus-leukemi-effekt, på bekostning av lav toksisitet.