Decitabina di 10 giorni, fludarabina e 2 TBI grigi come strategia di condizionamento per AML a rischio scarso e molto scarso in CR1

La leucemia mieloide acuta (AML) è un gruppo eterogeneo di malattie ematologiche maligne con diverse anomalie genetiche molecolari. Questi sono importanti per prevedere la risposta al trattamento. Recentemente, un'analisi di 424 pazienti con LMA trattati in vari protocolli HOVON ha mostrato una sopravvivenza globale a 5 anni per i pazienti nei gruppi di rischio buono, intermedio, scarso e molto scarso rispettivamente del 65%, 51%, 25% e 7% (protocollo HOVON 102) . Ciò dimostra che, soprattutto per i pazienti nel gruppo a rischio (molto) basso, il risultato è molto deludente, nonostante le attuali strategie terapeutiche. Per i pazienti con citogenetica a rischio intermedio, scarso e molto scarso, il trattamento post-consolidamento con trapianto allogenico di cellule emopoietiche (allo HCT) è una pratica standard dopo il condizionamento mieloablativo (MAB HCT) o non mieloablativo (NMA HCT).

Sfortunatamente, la mortalità dopo il condizionamento con MAB è ancora considerevole, principalmente a causa della mortalità correlata alla terapia, della malattia del trapianto contro l'ospite, delle infezioni o della ricaduta. Attualmente, il condizionamento NMA viene utilizzato più frequentemente, il che è molto meno tossico. I regimi non mieloablativi si sono basati sull'effetto immunologico anti-leucemia (innesto contro leucemia), per prevenire la malattia recidivante. Questo effetto antileucemico, tuttavia, ha bisogno di tempo per svilupparsi, il che rende necessario controllare il più possibile la malattia prima del trapianto. Ciò prolunga il tempo a disposizione del sistema immunitario del donatore per sviluppare un adeguato effetto antileucemico, che è particolarmente importante nei pazienti del gruppo a rischio (molto) povero poiché hanno la più alta possibilità di ricaduta.

Le alterazioni epigenetiche sono sempre più riconosciute per il loro ruolo nell'oncogenesi. Queste alterazioni possono ad esempio "silenziare" i geni mediante ipermetilazione. Queste alterazioni sono potenzialmente reversibili.

L'agente ipometilante decitabina è uno degli approcci terapeutici in grado di riattivare i geni silenziati mediante la sua interazione sull'epigenetica. Uno studio di fase II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) con 53 pazienti con LMA che hanno ricevuto decitabina per 10 giorni, ha mostrato un tasso di remissione completa (CR) nel 47% dei pazienti. Questa percentuale corrisponde alla CR della chemioterapia intensiva nei pazienti anziani con LMA. La sopravvivenza mediana è stata di 55 settimane. Inoltre, questo studio ha mostrato che la decitabina era ben tollerata.

Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti la cui malattia era controllata con agenti ipometilanti prima del trapianto avevano una sopravvivenza comparabile rispetto ai pazienti la cui malattia era controllata con chemioterapia intensiva (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

Nel presente studio l'AML è già in remissione dopo chemioterapia intensiva. Nel tentativo di progettare una strategia di condizionamento con tossicità molto bassa ma considerevole attività mielosoppressiva, i ricercatori combineranno la fludarabina non mieloablativa (NMA) e il TBI a basso dosaggio (2 Gray) con un programma di 10 giorni di decitabina (Dec-Flu -TBI). Teoricamente, è molto interessante aggiungere un farmaco come la decitabina (in un programma di 10 giorni) che esercita un forte effetto antileucemico, senza ulteriore tossicità extra-midollare, al regime di condizionamento NMA Flu-TBI standard. L'ipotesi è che in questo modo i ricercatori possano allungare il tempo necessario al sistema immunitario del donatore per creare un adeguato effetto trapianto contro leucemia, a scapito di una bassa tossicità.