10-daagse decitabine, fludarabine en 2 grijze TBI als conditioneringsstrategie voor slechte en zeer slechte risico-AML in CR1

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene groep van kwaadaardige hematologische ziekten met verschillende moleculair genetische afwijkingen. Deze zijn belangrijk bij het voorspellen van de respons op de behandeling. Onlangs toonde een analyse van 424 AML-patiënten behandeld in verschillende HOVON-protocollen een 5-jaarsoverleving voor patiënten in goede, intermediaire, slechte en zeer slechte risicogroepen van respectievelijk 65%, 51%, 25% en 7% (HOVON 102-protocol) . Hieruit blijkt dat met name voor patiënten in de (zeer) arme risicogroep de uitkomst zeer tegenvalt, ondanks de huidige behandelstrategieën. Voor patiënten met intermediair, slecht en zeer slecht risico is cytogenetica postconsolidatiebehandeling met een allogene hematopoëtische celtransplantatie (allo HCT) de standaardpraktijk na myeloablatieve (MAB HCT) of niet-myeloablatieve (NMA HCT) conditionering.

Helaas is de mortaliteit na MAB-conditionering nog steeds aanzienlijk, voornamelijk als gevolg van therapiegerelateerde mortaliteit, graft-versus-host-ziekte, infecties of terugval. Momenteel wordt de NMA-conditionering vaker gebruikt, die veel minder toxisch is. Niet-myeloablatieve regimes vertrouwden op het immunologische anti-leukemie-effect (graft-versus-leukemie) om terugkerende ziekte te voorkomen. Dit anti-leukemie-effect heeft echter tijd nodig om zich te ontwikkelen, waardoor het noodzakelijk is om de ziekte vóór de transplantatie zoveel mogelijk onder controle te hebben. Dit verlengt de tijd die het immuunsysteem van de donor heeft om een ​​adequaat anti-leukemie-effect te ontwikkelen, wat vooral belangrijk is bij de (zeer) arme risicogroeppatiënten aangezien zij de grootste kans hebben op terugval.

Epigenetische veranderingen worden steeds meer erkend vanwege hun rol in oncogenese. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld genen 'uitzetten' door hypermethylering. Deze veranderingen zijn potentieel omkeerbaar.

Het hypomethylerende middel decitabine is een van de therapeutische benaderingen die tot zwijgen gebrachte genen kan reactiveren door zijn interactie met de epigenetica. Een fase II-studie (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) met 53 AML-patiënten die 10 dagen decitabine kregen, toonde een percentage complete remissie (CR) bij 47% van de patiënten. Dit percentage komt overeen met de CR van intensieve chemotherapie bij oudere AML-patiënten. De mediane overleving was 55 weken. Bovendien toonde deze studie aan dat decitabine goed werd verdragen.

Eerdere studies hebben aangetoond dat patiënten bij wie de ziekte vóór de transplantatie onder controle was met hypomethylerende middelen, een vergelijkbare overleving hadden als patiënten bij wie de ziekte onder controle was met intensieve chemotherapie (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

In de huidige studie is de AML al in remissie na intensieve chemotherapie. In een poging een conditioneringsstrategie te ontwerpen met een zeer lage toxiciteit maar een aanzienlijke myelosuppressieve activiteit, zullen de onderzoekers de niet-myeloablatieve (NMA) fludarabine en een lage dosis TBI (2 Gray) combineren met een 10-daags schema van decitabine (Dec-Flu). -TBI). Theoretisch is het zeer aantrekkelijk om een ​​geneesmiddel als decitabine (in een schema van 10 dagen) dat een sterk antileukemisch effect uitoefent, zonder extra extramedullaire toxiciteit, toe te voegen aan het standaard conditioneringsschema voor griep-TBI NMA. De hypothese is dat de onderzoekers op deze manier de tijd kunnen verlengen die het immuunsysteem van de donor nodig heeft om een ​​adequaat graft-versus-leukemie-effect te creëren, ten koste van een lage toxiciteit.