10-дневный курс децитабина, флударабина и 2 серых ЧМТ в качестве стратегии кондиционирования при ОМЛ низкого и очень низкого риска в CR1

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) представляет собой гетерогенную группу злокачественных гематологических заболеваний с различными молекулярно-генетическими аномалиями. Это важно для прогнозирования ответа на лечение. Недавний анализ 424 пациентов с ОМЛ, получавших лечение по различным протоколам HOVON, показал 5-летнюю общую выживаемость для пациентов в группах хорошего, промежуточного, плохого и очень плохого риска 65%, 51%, 25% и 7% соответственно (протокол HOVON 102). . Это показывает, что, особенно для пациентов из (очень) плохой группы риска, результаты очень неутешительны, несмотря на текущие стратегии лечения. Для пациентов с промежуточным, низким и очень низким риском цитогенетики после консолидации лечение аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток (алло HCT) является стандартной практикой после миелоаблативного (MAB HCT) или немиелоаблативного (NMA HCT) кондиционирования.

К сожалению, смертность после кондиционирования МАБ по-прежнему значительна, в основном из-за смертности, связанной с терапией, реакции «трансплантат против хозяина», инфекций или рецидивов. В настоящее время чаще используется кондиционирование NMA, которое гораздо менее токсично. Немиелоаблативные режимы основаны на иммунологическом противолейкозном эффекте (трансплантат против лейкемии) для предотвращения рецидива заболевания. Однако этот антилейкемический эффект требует времени для развития, что требует максимально возможного контроля над заболеванием до трансплантации. Это увеличивает время, в течение которого иммунная система донора должна выработать адекватный противолейкозный эффект, что особенно важно для (очень) бедных пациентов группы риска, поскольку у них самый высокий шанс рецидива.

Роль эпигенетических изменений в онкогенезе все больше признается. Эти изменения могут, например, «глушить» гены путем гиперметилирования. Эти изменения потенциально обратимы.

Гипометилирующий агент децитабин является одним из терапевтических подходов, которые могут реактивировать молчащие гены путем его взаимодействия с эпигенетикой. Исследование фазы II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) с участием 53 пациентов с ОМЛ, получавших децитабин в течение 10 дней, показало полную ремиссию (ПР) у 47% пациентов. Этот процент соответствует ПО интенсивной химиотерапии у пожилых больных ОМЛ. Медиана выживаемости составила 55 недель. Кроме того, это исследование показало, что децитабин хорошо переносится.

Более ранние исследования показали, что пациенты, чье заболевание контролировали с помощью гипометилирующих агентов до трансплантации, имели сравнимую выживаемость по сравнению с пациентами, чье заболевание контролировали с помощью интенсивной химиотерапии (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

В текущем исследовании ОМЛ уже находится в стадии ремиссии после интенсивной химиотерапии. Пытаясь разработать стратегию кондиционирования с очень низкой токсичностью, но значительной миелосупрессивной активностью, исследователи будут комбинировать немиелоаблативное (NMA) флударабин и низкие дозы TBI (2 Grey) с 10-дневным графиком приема децитабина (Dec-Flu). -ЧМТ). Теоретически очень привлекательно добавить к стандартному режиму кондиционирования NMA гриппа и ЧМТ такой препарат, как децитабин (в 10-дневном графике), оказывающий сильное противолейкемическое действие без дополнительной экстрамедуллярной токсичности. Гипотеза состоит в том, что таким образом исследователи могут увеличить время, необходимое иммунной системе донора для создания адекватного эффекта «трансплантат против лейкемии» за счет низкой токсичности.