Decitabina de 10 dias, Fludarabina e 2 Gray TBI como estratégia de condicionamento para AML de risco ruim e muito ruim em CR1

A leucemia mielóide aguda (LMA) é um grupo heterogêneo de doenças hematológicas malignas com diferentes anormalidades genéticas moleculares. Estes são importantes na previsão da resposta ao tratamento. Recentemente, uma análise de 424 pacientes com LMA tratados em vários protocolos HOVON mostrou uma sobrevida global de 5 anos para pacientes em grupos de risco bom, intermediário, ruim e muito ruim de 65%, 51%, 25% e 7%, respectivamente (protocolo HOVON 102) . Isso mostra que, especialmente para pacientes do grupo de risco (muito) ruim, o resultado é muito decepcionante, apesar das estratégias de tratamento atuais. Para pacientes com citogenética de risco intermediário, ruim e muito ruim, o tratamento pós-consolidação com transplante alogênico de células hematopoiéticas (allo HCT) é uma prática padrão após condicionamento mieloablativo (MAB HCT) ou não mieloablativo (NMA HCT).

Infelizmente, a mortalidade após o condicionamento MAB ainda é considerável, principalmente devido à mortalidade relacionada à terapia, doença do enxerto contra o hospedeiro, infecções ou recidiva. Atualmente, o condicionamento NMA é usado com mais frequência, o que é bem menos tóxico. Regimes não mieloablativos têm se baseado no efeito antileucêmico imunológico (enxerto versus leucemia), para prevenir a recidiva da doença. Esse efeito antileucêmico, porém, precisa de tempo para se desenvolver, o que torna necessário o controle máximo da doença antes do transplante. Isso prolonga o tempo que o sistema imunológico do doador tem para desenvolver um efeito anti-leucêmico adequado, o que é especialmente importante nos pacientes do grupo de risco (muito) pobre, pois eles têm a maior chance de recaída.

Alterações epigenéticas são cada vez mais reconhecidas por seus papéis na oncogênese. Essas alterações podem, por exemplo, 'silenciar' os genes por hipermetilação. Estas alterações são potencialmente reversíveis.

O agente hipometilante decitabina é uma das abordagens terapêuticas que pode reativar genes silenciados por sua interação na epigenética. Um estudo de fase II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) com 53 pacientes com LMA que receberam decitabina por 10 dias mostrou uma taxa de remissão completa (CR) em 47% dos pacientes. Esse percentual corresponde ao CR da quimioterapia intensiva em pacientes idosos com LMA. A sobrevida média foi de 55 semanas. Além disso, este estudo mostrou que a decitabina foi bem tolerada.

Estudos anteriores mostraram que pacientes cuja doença foi controlada com agentes hipometilantes antes do transplante tiveram sobrevida comparável em comparação com pacientes cuja doença foi controlada com quimioterapia intensiva (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

No estudo atual, a LMA já está em remissão após quimioterapia intensiva. Em uma tentativa de projetar uma estratégia de condicionamento com toxicidade muito baixa, mas atividade mielossupressora considerável, os investigadores combinarão fludarabina não mieloablativa (NMA) e TBI de baixa dose (2 Gray) com um esquema de 10 dias de decitabina (Dec-Flu -TCE). Teoricamente, é muito atraente adicionar uma droga como a decitabina (em um esquema de 10 dias) que exerce um forte efeito antileucêmico, sem toxicidade extramedular adicional, ao regime padrão de condicionamento Flu-TBI NMA. A hipótese é que, dessa forma, os pesquisadores possam ampliar o tempo que o sistema imunológico do doador precisa para criar um efeito enxerto versus leucemia adequado, à custa de baixa toxicidade.