Décitabine, fludarabine et 2 TBI gris sur 10 jours comme stratégie de conditionnement pour la LAM à risque faible et très faible en CR1

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un groupe hétérogène de maladies hématologiques malignes avec différentes anomalies génétiques moléculaires. Ceux-ci sont importants pour prédire la réponse au traitement. Récemment, une analyse de 424 patients atteints de LAM traités dans divers protocoles HOVON a montré une survie globale à 5 ans pour les patients des groupes de risque bon, intermédiaire, mauvais et très mauvais de 65 %, 51 %, 25 % et 7 % respectivement (protocole HOVON 102) . Cela montre que, en particulier pour les patients du groupe à risque (très) faible, le résultat est très décevant, malgré les stratégies de traitement actuelles. Pour les patients présentant un risque cytogénétique intermédiaire, faible et très faible, un traitement post-consolidation par greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (allo HCT) est la pratique courante après conditionnement myéloablatif (MAB HCT) ou non myéloablatif (NMA HCT).

Malheureusement, la mortalité après conditionnement au MAB est encore considérable, principalement en raison de la mortalité liée au traitement, de la maladie du greffon contre l'hôte, des infections ou des rechutes. Actuellement, le conditionnement NMA est utilisé plus fréquemment, ce qui est beaucoup moins toxique. Les régimes non myéloablatifs se sont appuyés sur l'effet immunologique anti-leucémie (greffon contre la leucémie) pour prévenir la rechute de la maladie. Cet effet anti-leucémique a cependant besoin de temps pour se développer, ce qui oblige à maîtriser au maximum la maladie avant la greffe. Cela prolonge le temps dont dispose le système immunitaire du donneur pour développer un effet anti-leucémique adéquat, ce qui est particulièrement important chez les patients du groupe à risque (très) pauvre, car ils ont le plus grand risque de rechute.

Les altérations épigénétiques sont de plus en plus reconnues pour leur rôle dans l'oncogenèse. Ces altérations peuvent par exemple « faire taire » des gènes par hyperméthylation. Ces altérations sont potentiellement réversibles.

L'agent hypométhylant décitabine est l'une des approches thérapeutiques permettant de réactiver les gènes silencieux par son interaction sur l'épigénétique. Une étude de phase II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) portant sur 53 patients atteints de LAM ayant reçu de la décitabine pendant 10 jours a montré un taux de rémission complète (RC) chez 47 % des patients. Ce pourcentage correspond à la RC de la chimiothérapie intensive chez les patients âgés atteints de LAM. La médiane de survie était de 55 semaines. De plus, cette étude a montré que la décitabine était bien tolérée.

Des études antérieures ont montré que les patients dont la maladie était contrôlée avec des agents hypométhylants avant la transplantation avaient une survie comparable à celle des patients dont la maladie était contrôlée avec une chimiothérapie intensive (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

Dans l'étude actuelle, l'AML est déjà en rémission après une chimiothérapie intensive. Dans une tentative de concevoir une stratégie de conditionnement avec une toxicité très faible mais une activité myélosuppressive considérable, les chercheurs combineront la fludarabine non myéloablative (NMA) et le TBI à faible dose (2 Gray) avec un calendrier de 10 jours de décitabine (Dec-Flu -TBI). Théoriquement, il est très intéressant d'ajouter un médicament comme la décitabine (dans un schéma de 10 jours) qui exerce un fort effet antileucémique, sans toxicité extra-médullaire supplémentaire, au schéma de conditionnement standard Flu-TBI NMA. L'hypothèse est que les chercheurs peuvent ainsi prolonger le temps dont le système immunitaire du donneur a besoin pour créer un effet greffon contre leucémie adéquat, au prix d'une faible toxicité.