10-dages decitabin, fludarabin og 2 grå TBI som konditioneringsstrategi for dårlig og meget dårlig risiko for AML i CR1

Akut myeloid leukæmi (AML) er en heterogen gruppe af maligne hæmatologiske sygdomme med forskellige molekylærgenetiske abnormiteter. Disse er vigtige for at forudsige respons på behandling. For nylig viste en analyse af 424 AML-patienter behandlet i forskellige HOVON-protokoller en 5 års samlet overlevelse for patienter i gode, mellemliggende, dårlige og meget dårlige risikogrupper på henholdsvis 65 %, 51 %, 25 % og 7 % (HOVON 102-protokollen) . Dette viser, at især for patienter i den (meget) fattige risikogruppe, er resultatet meget skuffende på trods af de nuværende behandlingsstrategier. For patienter med mellemliggende, ringe og meget ringe risiko cytogenetik er postkonsolidering behandling med en allogen hæmatopoietisk celletransplantation (allo HCT) standardpraksis efter myeloablativ (MAB HCT) eller ikke-myeloablativ (NMA HCT) konditionering.

Desværre er dødeligheden efter MAB-konditionering stadig betydelig, hovedsageligt på grund af terapirelateret dødelighed, graft-versus-host-sygdom, infektioner eller tilbagefald. I øjeblikket bruges NMA-konditioneringen hyppigere, hvilket er langt mindre giftigt. Ikke-myeloablative regimer har været afhængige af den immunologiske anti-leukæmi-effekt (graft-versus-leukæmi) for at forhindre tilbagevendende sygdom. Denne anti-leukæmi-effekt skal dog have tid til at udvikle sig, hvilket gør det nødvendigt at have kontrol over sygdommen før transplantationen så meget som muligt. Dette forlænger den tid, donorens immunsystem har til at udvikle en tilstrækkelig anti-leukæmi-effekt, hvilket er særligt vigtigt hos patienter med (meget) dårlige risikogrupper, da de har størst chance for tilbagefald.

Epigenetiske ændringer anerkendes i stigende grad for deres roller i onkogenese. Disse ændringer kan for eksempel 'dæmpe' gener ved hypermethylering. Disse ændringer er potentielt reversible.

Det hypomethylerende middel decitabin er en af ​​de terapeutiske tilgange, som kan reaktivere dæmpede gener ved dets interaktion på epigenetikken. Et fase II-studie (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) med 53 AML-patienter, som fik 10 dages decitabin, viste en fuldstændig remissionsrate (CR) hos 47 % af patienterne. Denne procentdel svarer til CR for intensiv kemoterapi hos ældre AML-patienter. Den gennemsnitlige overlevelse var 55 uger. Desuden viste denne undersøgelse, at decitabin var godt tolereret.

Tidligere undersøgelser har vist, at patienter, hvis sygdom blev kontrolleret med hypomethylerende midler før transplantation, havde sammenlignelig overlevelse sammenlignet med patienter, hvis sygdom blev kontrolleret med intensiv kemoterapi (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

I den aktuelle undersøgelse er AML allerede i remission efter intensiv kemoterapi. I et forsøg på at designe en konditioneringsstrategi med meget lav toksicitet, men betydelig myelosuppressiv aktivitet, vil efterforskerne kombinere det ikke-myeloablative (NMA) fludarabin og lavdosis TBI (2 Gray) med et 10-dages skema med decitabin (Dec-Flu) -TBI). Teoretisk set er det meget attraktivt at tilføje et lægemiddel som decitabin (i et 10-dages skema), der udøver en stærk antileukæmisk effekt, uden yderligere ekstramedullær toksicitet, til standard Flu-TBI NMA-konditioneringsregimen. Hypotesen er, at efterforskerne på denne måde kan udvide den tid, donorens immunsystem har brug for til at skabe en tilstrækkelig graft-versus-leukæmi-effekt, på bekostning af lav toksicitet.