Decitabina de 10 días, fludarabina y 2 lesiones cerebrales traumáticas grises como estrategia condicionante para LMA de riesgo pobre y muy pobre en CR1

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un grupo heterogéneo de enfermedades hematológicas malignas con diferentes anomalías genéticas moleculares. Estos son importantes para predecir la respuesta al tratamiento. Recientemente, un análisis de 424 pacientes con AML tratados en varios protocolos HOVON mostró una supervivencia general de 5 años para pacientes en grupos de riesgo bueno, intermedio, malo y muy malo del 65 %, 51 %, 25 % y 7 % respectivamente (protocolo HOVON 102) . Esto muestra que, especialmente para los pacientes en el grupo de riesgo (muy) bajo, el resultado es muy decepcionante, a pesar de las estrategias de tratamiento actuales. Para los pacientes con riesgo citogenético intermedio, bajo y muy bajo, el tratamiento posterior a la consolidación con un alotrasplante de células hematopoyéticas (alo HCT) es una práctica estándar después del acondicionamiento mieloablativo (MAB HCT) o no mieloablativo (NMA HCT).

Desafortunadamente, la mortalidad después del acondicionamiento con MAB sigue siendo considerable, principalmente debido a la mortalidad relacionada con la terapia, la enfermedad de injerto contra huésped, las infecciones o la recaída. Actualmente, se utiliza con mayor frecuencia el acondicionamiento NMA, que es mucho menos tóxico. Los regímenes no mieloablativos se han basado en el efecto antileucémico inmunológico (injerto contra leucemia) para prevenir la enfermedad recidivante. Este efecto antileucemia, sin embargo, necesita tiempo para desarrollarse, lo que hace necesario tener el mayor control posible sobre la enfermedad antes del trasplante. Esto amplía el tiempo que tiene el sistema inmunitario del donante para desarrollar un efecto antileucémico adecuado, lo que es especialmente importante en los pacientes del grupo de (muy) bajo riesgo, ya que tienen la mayor probabilidad de recaída.

Las alteraciones epigenéticas son cada vez más reconocidas por su papel en la oncogénesis. Estas alteraciones pueden, por ejemplo, 'silenciar' genes por hipermetilación. Estas alteraciones son potencialmente reversibles.

El agente hipometilante decitabina es uno de los enfoques terapéuticos que pueden reactivar genes silenciados por su interacción en la epigenética. Un estudio de fase II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) con 53 pacientes con LMA que recibieron decitabina durante 10 días mostró una tasa de remisión completa (RC) en el 47 % de los pacientes. Este porcentaje corresponde a la RC de la quimioterapia intensiva en pacientes ancianos con LMA. La mediana de supervivencia fue de 55 semanas. Además, este estudio mostró que la decitabina fue bien tolerada.

Estudios anteriores han demostrado que los pacientes cuya enfermedad se controló con agentes hipometilantes antes del trasplante tuvieron una supervivencia comparable en comparación con los pacientes cuya enfermedad se controló con quimioterapia intensiva (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

En el estudio actual, la AML ya está en remisión después de la quimioterapia intensiva. En un intento por diseñar una estrategia de acondicionamiento con una toxicidad muy baja pero una actividad mielosupresora considerable, los investigadores combinarán la fludarabina no mieloablativa (NMA) y la dosis baja de TBI (2 Gray) con un programa de 10 días de decitabina (Dec-Flu -LCT). Teóricamente, es muy atractivo agregar un fármaco como la decitabina (en un programa de 10 días) que ejerce un fuerte efecto antileucémico, sin toxicidad extramedular adicional, al régimen de acondicionamiento estándar Flu-TBI NMA. La hipótesis es que de esta forma los investigadores pueden alargar el tiempo que necesita el sistema inmunológico del donante para crear un efecto injerto contra leucemia adecuado, a costa de una baja toxicidad.