10 napos decitabin, fludarabin és 2 szürke TBI, mint kondicionáló stratégia a rossz és nagyon alacsony kockázatú AML-hez a CR1-ben

Az akut myeloid leukémia (AML) a rosszindulatú hematológiai betegségek heterogén csoportja, különböző molekuláris genetikai eltérésekkel. Ezek fontosak a kezelésre adott válasz előrejelzésében. A közelmúltban egy 424 különböző HOVON protokoll szerint kezelt AML-beteg elemzése azt mutatta, hogy a jó, közepes, gyenge és nagyon gyenge kockázati csoportba tartozó betegek 5 éves teljes túlélése 65%, 51%, 25% és 7% (HOVON 102 protokoll). . Ez azt mutatja, hogy különösen a (nagyon) alacsony kockázatú csoportba tartozó betegek esetében az eredmény nagyon kiábrándító a jelenlegi kezelési stratégiák ellenére. Közepes, gyenge és nagyon rossz citogenetikai kockázatú betegeknél a myeloablatív (MAB HCT) vagy nem myeloablatív (NMA HCT) kondicionálást követően az allogén hematopoietikus sejttranszplantációval (allo HCT) végzett posztkonszolidációs kezelés a szokásos gyakorlat.

Sajnos a MAB kondicionálás utáni mortalitás még mindig jelentős, főként a terápiával összefüggő mortalitás, graft-versus-host betegség, fertőzések vagy visszaesés miatt. Jelenleg az NMA kondicionálást gyakrabban használják, ami sokkal kevésbé mérgező. A nem myeloablatív kezelési rendek az immunológiai leukémia elleni hatásra (graft-versus-leukémia) támaszkodtak a betegség kiújulásának megelőzésére. Ennek a leukémia ellenes hatásnak azonban időre van szüksége, hogy kialakuljon, ami szükségessé teszi, hogy a betegséget a transzplantáció előtt a lehető legnagyobb mértékben kontroll alatt tartsuk. Ez meghosszabbítja azt az időt, ameddig a donor immunrendszere megfelelő leukémia ellenes hatást fejt ki, ami különösen fontos a (nagyon) alacsony rizikócsoportú betegeknél, hiszen náluk van a legnagyobb esély a visszaesésre.

Az epigenetikai változásokat egyre inkább felismerik az onkogenezisben betöltött szerepük miatt. Ezek a változások például hipermetilációval „elnémíthatják” a géneket. Ezek a változások potenciálisan visszafordíthatók.

A hipometilezőszer, a decitabin az egyik olyan terápiás megközelítés, amely az epigenetikai kölcsönhatása révén újraaktiválhatja a némított géneket. Egy fázis II. vizsgálat (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) 53 AML-es beteggel, akik 10 napos decitabint kaptak, teljes remissziós arányt (CR) mutatott ki a betegek 47%-ánál. Ez a százalékos arány megfelel az intenzív kemoterápia CR-jének idős AML-ben szenvedő betegeknél. A medián túlélés 55 hét volt. Ezenkívül ez a vizsgálat azt mutatta, hogy a decitabin jól tolerálható.

Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy azoknak a betegeknek a túlélése, akiknek a betegségét a transzplantáció előtt hipometilező szerekkel kontrollálták, összehasonlítható volt azokkal a betegekkel, akiknek a betegségét intenzív kemoterápiával kezelték (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

A jelenlegi vizsgálatban az AML már remisszióban van az intenzív kemoterápia után. Annak érdekében, hogy egy nagyon alacsony toxicitású, de jelentős mieloszuppresszív aktivitású kondicionáló stratégiát dolgozzanak ki, a kutatók a nem myeloablatív (NMA) fludarabint és az alacsony dózisú TBI-t (2 szürke) egy 10 napos decitabinnal (Dec-Flu) kombinálják. -TBI). Elméletileg nagyon vonzó egy olyan gyógyszer hozzáadása, mint a decitabin (10 napos ütemezésben), amely erős antileukémiás hatást fejt ki, további extra-medulláris toxicitás nélkül, a standard Flu-TBI NMA kondicionáló kezelési rendhez. A hipotézis az, hogy ily módon a kutatók meghosszabbíthatják azt az időt, amelyre a donor immunrendszerének szüksége van a megfelelő graft-versus-leukémia hatás létrehozásához, alacsony toxicitás árán.