10denní decitabin, fludarabin a 2 šedé TBI jako stabilizační strategie pro AML se slabým a velmi nízkým rizikem v CR1

Akutní myeloidní leukémie (AML) je heterogenní skupina maligních hematologických onemocnění s různými molekulárně genetickými abnormalitami. Ty jsou důležité při predikci odpovědi na léčbu. Nedávno analýza 424 pacientů s AML léčených různými protokoly HOVON ukázala 5leté celkové přežití u pacientů ve skupinách s dobrým, středním, špatným a velmi nízkým rizikem 65 %, 51 %, 25 % a 7 % (protokol HOVON 102). . To ukazuje, že zejména pro pacienty ve (velmi) chudé rizikové skupině je výsledek navzdory současným léčebným strategiím velkým zklamáním. U pacientů se středním, nízkým a velmi nízkým rizikem cytogenetiky je postkonsolidační léčba alogenní transplantací hematopoetických buněk (allo HCT) standardní praxí po myeloablativním (MAB HCT) nebo nemyeloablativním (NMA HCT) kondicionování.

Naneštěstí je mortalita po kondicionování MAB stále značná, především v důsledku úmrtnosti související s léčbou, reakce štěpu proti hostiteli, infekcí nebo relapsu. V současné době se častěji používá úprava NMA, která je mnohem méně toxická. Nemyeloablativní režimy se spoléhaly na imunologický antileukemický efekt (graft-versus-leukémie), aby se předešlo recidivám onemocnění. Tento antileukemický účinek však potřebuje čas, aby se rozvinul, a proto je nutné mít před transplantací onemocnění co nejvíce pod kontrolou. To prodlužuje dobu, po kterou musí imunitní systém dárce vyvinout adekvátní antileukemický účinek, což je zvláště důležité u pacientů (velmi) s nízkým rizikem, protože mají nejvyšší šanci na relaps.

Epigenetické změny jsou stále více uznávány pro svou roli v onkogenezi. Tyto změny mohou například „umlčet“ geny hypermethylací. Tyto změny jsou potenciálně reverzibilní.

Hypometylační látka decitabin je jedním z terapeutických přístupů, který dokáže reaktivovat umlčené geny svou interakcí na epigenetiku. Studie fáze II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) s 53 pacienty s AML, kteří dostávali 10 dní decitabin, ukázala míru kompletní remise (CR) u 47 % pacientů. Toto procento odpovídá CR intenzivní chemoterapie u starších pacientů s AML. Medián přežití byl 55 týdnů. Kromě toho tato studie ukázala, že decitabin byl dobře tolerován.

Dřívější studie ukázaly, že pacienti, jejichž onemocnění bylo před transplantací kontrolováno hypometylačními látkami, měli srovnatelné přežití ve srovnání s pacienty, jejichž onemocnění bylo kontrolováno intenzivní chemoterapií (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

V současné studii je AML již v remisi po intenzivní chemoterapii. Ve snaze navrhnout kondicionační strategii s velmi nízkou toxicitou, ale se značnou myelosupresivní aktivitou, zkombinují výzkumníci nemyeloablativní (NMA) fludarabin a nízkou dávku TBI (2 Gray) s 10denním schématem decitabinu (Dec-Chřipka -TBI). Teoreticky je velmi atraktivní přidat lék, jako je decitabin (v 10denním schématu), který má silný antileukemický účinek, bez další extramedulární toxicity, ke standardnímu kondicionačnímu režimu Flu-TBI NMA. Hypotézou je, že tímto způsobem mohou výzkumníci prodloužit dobu, kterou imunitní systém dárce potřebuje k vytvoření adekvátního účinku štěpu proti leukémii, za cenu nízké toxicity.