10-tägiges Decitabin, Fludarabin und 2 graue TBI als Konditionierungsstrategie für AML mit geringem und sehr geringem Risiko in CR1

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Gruppe bösartiger hämatologischer Erkrankungen mit unterschiedlichen molekulargenetischen Anomalien. Diese sind wichtig für die Vorhersage des Ansprechens auf die Behandlung. Kürzlich ergab eine Analyse von 424 AML-Patienten, die nach verschiedenen HOVON-Protokollen behandelt wurden, ein 5-Jahres-Gesamtüberleben für Patienten in den Gruppen mit gutem, mittlerem, schlechtem und sehr schlechtem Risiko von 65 %, 51 %, 25 % bzw. 7 % (HOVON 102-Protokoll). . Dies zeigt, dass insbesondere für Patienten in der (sehr) armen Risikogruppe das Ergebnis trotz aktueller Behandlungsstrategien sehr enttäuschend ist. Bei Patienten mit mittlerem, geringem und sehr schlechtem Risiko für die Zytogenetik nach der Konsolidierung ist die Behandlung mit einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (allo HCT) die Standardpraxis nach myeloablativer (MAB HCT) oder nicht-myeloablativer (NMA HCT) Konditionierung.

Leider ist die Mortalität nach MAB-Konditionierung immer noch beträchtlich, hauptsächlich aufgrund therapiebedingter Mortalität, Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, Infektionen oder Rückfällen. Derzeit wird häufiger die NMA-Konditionierung eingesetzt, die weitaus weniger toxisch ist. Nichtmyeloablative Therapien basieren auf der immunologischen Anti-Leukämie-Wirkung (Graft-versus-Leukämie), um einen Krankheitsrückfall zu verhindern. Diese Anti-Leukämie-Wirkung braucht jedoch Zeit, um sich zu entwickeln, weshalb es notwendig ist, die Krankheit vor der Transplantation so gut wie möglich unter Kontrolle zu haben. Dies verlängert die Zeit, die das Immunsystem des Spenders benötigt, um eine ausreichende Anti-Leukämie-Wirkung zu entwickeln, was besonders bei Patienten aus der (sehr) armen Risikogruppe wichtig ist, da bei ihnen das Risiko eines Rückfalls am höchsten ist.

Epigenetische Veränderungen werden zunehmend für ihre Rolle bei der Onkogenese erkannt. Diese Veränderungen können beispielsweise Gene durch Hypermethylierung zum Schweigen bringen. Diese Veränderungen sind potenziell reversibel.

Der hypomethylierende Wirkstoff Decitabin ist einer der Therapieansätze, der durch seine Interaktion mit der Epigenetik stillgelegte Gene reaktivieren kann. Eine Phase-II-Studie (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) mit 53 AML-Patienten, die 10 Tage lang Decitabin erhielten, zeigte eine vollständige Remissionsrate (CR) bei 47 % der Patienten. Dieser Prozentsatz entspricht der CR einer intensiven Chemotherapie bei älteren AML-Patienten. Die mittlere Überlebenszeit betrug 55 Wochen. Darüber hinaus zeigte diese Studie, dass Decitabin gut vertragen wurde.

Frühere Studien haben gezeigt, dass Patienten, deren Krankheit vor der Transplantation mit Hypomethylierungsmitteln kontrolliert wurde, eine vergleichbare Überlebensrate hatten wie Patienten, deren Krankheit mit intensiver Chemotherapie kontrolliert wurde (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

In der aktuellen Studie ist die AML nach intensiver Chemotherapie bereits in Remission. In einem Versuch, eine Konditionierungsstrategie mit sehr geringer Toxizität, aber beträchtlicher myelosuppressiver Aktivität zu entwickeln, werden die Forscher das nicht myeloablative (NMA) Fludarabin und niedrig dosierte TBI (2 Gray) mit einem 10-tägigen Decitabin-Schema (Dez.-Flu -TBI). Theoretisch ist es sehr attraktiv, dem Standard-Grippe-TBI-NMA-Konditionierungsschema ein Medikament wie Decitabin (in einem 10-Tages-Plan) hinzuzufügen, das eine starke antileukämische Wirkung ohne zusätzliche extramedulläre Toxizität ausübt. Die Hypothese ist, dass die Forscher auf diese Weise die Zeit verlängern können, die das Immunsystem des Spenders benötigt, um einen angemessenen Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt zu erzeugen, auf Kosten einer geringen Toxizität.