10-dniowa decytabina, fludarabina i 2 szare TBI jako strategia kondycjonowania dla niskiego i bardzo niskiego ryzyka AML w CR1

Ostra białaczka szpikowa (AML) to heterogenna grupa złośliwych chorób hematologicznych z różnymi molekularnymi nieprawidłowościami genetycznymi. Są one ważne w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie. Niedawno analiza 424 pacjentów z AML leczonych różnymi protokołami HOVON wykazała 5-letnie całkowite przeżycie dla pacjentów w grupach dobrego, pośredniego, złego i bardzo złego odpowiednio 65%, 51%, 25% i 7% (protokół HOVON 102) . Pokazuje to, że zwłaszcza w przypadku pacjentów z grupy (bardzo) niskiego ryzyka, wynik jest bardzo rozczarowujący, pomimo obecnych strategii leczenia. U pacjentów z cytogenetyką średniego, niskiego i bardzo niskiego ryzyka leczenie pokonsolidacyjne allogenicznym przeszczepem komórek krwiotwórczych (allo HCT) jest standardową praktyką po kondycjonowaniu mieloablacyjnym (MAB HCT) lub niemieloablacyjnym (NMA HCT).

Niestety, śmiertelność po kondycjonowaniu MAB jest nadal znaczna, głównie z powodu śmiertelności związanej z terapią, choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, infekcji lub nawrotów. Obecnie częściej stosuje się kondycjonowanie NMA, które jest znacznie mniej toksyczne. Schematy niemieloablacyjne opierały się na immunologicznym działaniu przeciwbiałaczkowym (przeszczep przeciwko białaczce), aby zapobiec nawrotom choroby. Ten efekt przeciwbiałaczkowy wymaga jednak czasu, aby się rozwinąć, co sprawia, że ​​konieczne jest jak największe opanowanie choroby przed przeszczepem. Wydłuża to czas, w którym układ odpornościowy dawcy musi rozwinąć odpowiednie działanie przeciwbiałaczkowe, co jest szczególnie ważne u pacjentów z grupy (bardzo) niskiego ryzyka, ponieważ mają oni największe prawdopodobieństwo nawrotu choroby.

Zmiany epigenetyczne są coraz częściej rozpoznawane ze względu na ich rolę w onkogenezie. Zmiany te mogą na przykład „wyciszyć” geny przez hipermetylację. Zmiany te są potencjalnie odwracalne.

Środek hipometylujący decytabina jest jednym z podejść terapeutycznych, które mogą reaktywować wyciszone geny poprzez oddziaływanie na epigenetykę. Badanie fazy II (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) z udziałem 53 pacjentów z AML, którzy otrzymywali decytabinę przez 10 dni, wykazało całkowitą remisję (CR) u 47% pacjentów. Odsetek ten odpowiada CR intensywnej chemioterapii u starszych pacjentów z AML. Mediana przeżycia wyniosła 55 tygodni. Ponadto badanie to wykazało, że decytabina była dobrze tolerowana.

Wcześniejsze badania wykazały, że pacjenci, u których choroba była kontrolowana za pomocą środków hipometylujących przed przeszczepem, mieli porównywalne przeżycie w porównaniu z pacjentami, u których choroba była kontrolowana za pomocą intensywnej chemioterapii (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

W obecnym badaniu AML jest już w remisji po intensywnej chemioterapii. Próbując zaprojektować strategię kondycjonowania o bardzo niskiej toksyczności, ale znacznej aktywności mielosupresyjnej, badacze połączą niemieloablacyjną (NMA) fludarabinę i małą dawkę TBI (2 Grey) z 10-dniowym schematem decytabiny (Dec-Flu -TBI). Teoretycznie bardzo atrakcyjne jest dodanie leku takiego jak decytabina (w schemacie 10-dniowym), który wywiera silne działanie przeciwbiałaczkowe, bez dodatkowej toksyczności pozaszpikowej, do standardowego schematu kondycjonowania Flu-TBI NMA. Hipoteza jest taka, że ​​w ten sposób badacze mogą wydłużyć czas potrzebny układowi odpornościowemu dawcy do wywołania odpowiedniego efektu przeszczep przeciwko białaczce, kosztem niskiej toksyczności.