10-dagars Decitabine, Fludarabin och 2 Grey TBI som konditioneringsstrategi för AML med dålig och mycket dålig risk i CR1

Akut myeloid leukemi (AML) är en heterogen grupp av maligna hematologiska sjukdomar med olika molekylärgenetiska avvikelser. Dessa är viktiga för att förutsäga svar på behandling. Nyligen visade en analys av 424 AML-patienter som behandlats i olika HOVON-protokoll en 5-års överlevnad för patienter i bra, medelhög, dålig och mycket dålig riskgrupp på 65 %, 51 %, 25 % respektive 7 % (HOVON 102-protokoll). . Detta visar att särskilt för patienter i den (mycket) fattiga riskgruppen är resultatet mycket nedslående, trots nuvarande behandlingsstrategier. För patienter med cytogenetik med medelhög, låg och mycket låg risk är postkonsolideringsbehandling med en allogen hematopoetisk celltransplantation (allo HCT) standardpraxis efter myeloablativ (MAB HCT) eller icke-myeloablativ (NMA HCT) konditionering.

Tyvärr är dödligheten efter MAB-konditionering fortfarande betydande, främst på grund av terapirelaterad dödlighet, transplantat-mot-värd-sjukdom, infektioner eller återfall. För närvarande används NMA-konditioneringen oftare, vilket är mycket mindre giftigt. Icke-myeloablativa regimer har förlitat sig på den immunologiska antileukemieffekten (graft-versus-leukemi), för att förhindra återfall av sjukdom. Denna anti-leukemieffekt behöver dock tid för att utvecklas, vilket gör det nödvändigt att ha kontroll över sjukdomen före transplantationen så mycket som möjligt. Detta förlänger den tid som donatorns immunsystem har på sig att utveckla en adekvat anti-leukemieffekt, vilket är särskilt viktigt för patienter med (mycket) dålig riskgrupp eftersom de har störst chans att få återfall.

Epigenetiska förändringar erkänns alltmer för sina roller i onkogenes. Dessa förändringar kan till exempel "tysta" gener genom hypermetylering. Dessa förändringar är potentiellt reversibla.

Det hypometylerande medlet decitabin är ett av de terapeutiska tillvägagångssätten som kan återaktivera tystade gener genom dess interaktion på epigenetiken. En fas II-studie (Blum, Proc Natl Acad Sci 2010) med 53 AML-patienter som fick 10 dagars decitabin, visade en fullständig remissionsfrekvens (CR) hos 47 % av patienterna. Denna procentandel motsvarar CR för intensiv kemoterapi hos äldre AML-patienter. Medianöverlevnaden var 55 veckor. Dessutom visade denna studie att decitabin tolererades väl.

Tidigare studier har visat att patienter vars sjukdom kontrollerades med hypometylerande medel före transplantation hade jämförbar överlevnad jämfört med patienter vars sjukdom kontrollerades med intensiv kemoterapi (Damaj, Journal of Clinical Oncology, 2012).

I den aktuella studien är AML redan i remission efter intensiv kemoterapi. I ett försök att utforma en konditioneringsstrategi med mycket låg toxicitet men avsevärd myelosuppressiv aktivitet, kommer forskarna att kombinera det icke-myeloablativa (NMA) fludarabinet och lågdos TBI (2 Gray) med ett 10-dagarsschema av decitabin (Dec-Flu) -TBI). Teoretiskt sett är det mycket attraktivt att lägga till ett läkemedel som decitabin (i ett 10-dagarsschema) som utövar en stark antileukemisk effekt, utan ytterligare extramedullär toxicitet, till standardregimen för Flu-TBI NMA-konditionering. Hypotesen är att på detta sätt kan utredarna utöka den tid som donatorns immunsystem behöver för att skapa en adekvat effekt på transplantat-mot-leukemi, till priset av låg toxicitet.