Annosmääritystutkimus Birabresibistä (MK-8628), pienimolekyylisestä bromodomeeni- ja ekstraterminaalisten (BET) proteiinien inhibiittoreista, aikuisilla, joilla on valikoituja pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia (MK-8628-003)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden ja hoidon aloittamista;

2. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi yhdestä seuraavista pitkälle edenneistä tai metastaattisista kiinteistä kasvaimista, joille ei ole olemassa standardihoitoa tai se on osoittautunut potilaalle tehottomaksi, sietämättömäksi tai kelpaamattomaksi:

   • NUT-keskilinjan karsinooma (NUT-proteiinin ektooppinen ilmentyminen immunohistokemialla (IHC) määritettynä ja/tai BRD-NUT-geenin translokaation havaitseminen määritettynä fluoresenssiin situ -hybridisaatiolla [FISH]);
   • Kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä määritelty American Society of Clinical Oncologyn (ASCO) suositusten mukaisesti (Hammond et al., 2010; Wolff et ai., 2007);
   • Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jossa on uudelleenjärjestynyt ALK-geeni/fuusioproteiini (FISH tai IHC) tai KRAS-mutaatio (millä tahansa molekyylianalyysillä määriteltynä);
   • Kastraattiresistentti eturauhassyöpä (CRPC);
   • Haiman duktaalinen adenokarsinooma;
3. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 mukaan, lukuun ottamatta CRPC-osallistujia, jotka voidaan ottaa mukaan PCWG2-kriteerien mukaisesti objektiivisilla todisteilla taudista;
4. Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana;
5. elinajanodote ≥3 kuukautta;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) ≤1;

7. Riittävä luuydinreservi, munuaisten ja maksan toiminta:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,5 x 10^9/l,
   • Verihiutalemäärä ≥150 x 10^9/l,
   • hemoglobiini ≥9 g/dl,
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min laskettuna Cockroftin ja Gaultin kaavan tai Munuaissairauden ruokavalion muutos (MDRD) -kaavan mukaan yli 65-vuotiaille osallistujille,
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,25 x ULN (jos maksassa on vaikutusta, ALAT/AST ≤ 5 x ULN ja kokonaisbilirubiini ≤ 2 x ULN olla sallittu),
   • seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl,
   • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5 ​​x ULN tai INR
8. ≥3 viikon tauko solunsalpaajahoidosta (≥6 viikkoa nitrosoureoista tai mitomysiini C:stä), immunoterapiasta, hormonihoidosta tai mistä tahansa muusta syövänvastaisesta hoidosta tai kirurgisesta resektiosta tai ≥3 puoliintumisaikaa monoklonaalisille vasta-aineille tai ≥5 puoliintumisaikoja muut ei-sytotoksiset aineet (sen mukaan kumpi on pidempi);
9. CRPC:n osallistujien on jatkettava jatkuvaa androgeenideprivaatiohoitoa gonadotropiinia vapauttavan hormonin (GnRH) analogilla, antagonistilla tai orkiektomialla edellyttäen, että seerumin testosteronia
10. Bisfosfonaatti- tai denosumabihoitoa saavien osallistujien on oltava vakailla annoksilla vähintään 4 viikon ajan ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavia lääkkeitä tai maha-suolikanavan sairaus (esim. imeytymishäiriö), joiden katsotaan vaarantavan birabresibin imeytymistä suolistosta;
2. Pysyvät >1 kliinisesti merkittävät toksisuudet, jotka liittyvät aikaisempiin antineoplastisiin hoitoihin (paitsi hiustenlähtö); stabiili sensorinen neuropatia ≤ asteen 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 hyväksytään.
3. Tunnettu primaarisen keskushermoston (CNS) pahanlaatuisuus tai keskushermoston vaikutus;
4. Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet (muu kuin leikattu ei-melanooma-ihosyöpä tai parantunut in situ kohdunkaulan karsinooma) kolmen vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta;
5. Muut vakavat sairaudet tai sairaudet, kuten aktiivinen infektio, ratkaisematon suolitukos tai psykiatriset häiriöt;
6. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisuus;
7. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai hoitoon millä tahansa tutkimuslääkkeellä 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa;
8. Muu samanaikainen syöpähoito;
9. Samanaikainen hoito vahvoilla CYP3A4:ää häiritsevillä lääkkeillä;
10. Nykyinen antikoagulanttien käyttö (esim. varfariini, hepariini) terapeuttisilla tasoilla 7 päivän aikana ennen ensimmäistä birabresibi-annosta. Pieniannoksinen (profylaktinen) pienen molekyylipainon hepariini (LMWH) on sallittu;
11. Raskaana olevat tai imettävät osallistujat sekä hedelmällisessä iässä olevat miehet ja naiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisyä tutkimuslääkkeen käytön aikana.