Um estudo de determinação de dose de birabresibe (MK-8628), um inibidor de molécula pequena do bromodomínio e proteínas extraterminal (BET), em adultos com tumores sólidos avançados selecionados (MK-8628-003)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado obtido antes do início de qualquer procedimento e tratamento específico do estudo;

2. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de um dos seguintes tumores sólidos avançados ou metastáticos para os quais a terapia padrão não existe ou se mostrou ineficaz, intolerável ou inaceitável para o paciente:

   • Carcinoma de linha média NUT (expressão ectópica da proteína NUT conforme determinado por imuno-histoquímica (IHC) e/ou detecção de translocação do gene BRD-NUT conforme determinado por hibridização in situ fluorescente [FISH]);
   • Câncer de mama triplo negativo definido de acordo com as recomendações da American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Câncer de pulmão de células não pequenas com gene ALK rearranjado/proteína de fusão (FISH ou IHC) ou mutação KRAS (conforme definido por qualquer análise molecular);
   • Câncer de próstata resistente à castração (CRPC);
   • Adenocarcinoma ductal pancreático;
3. Pelo menos uma lesão mensurável conforme RECIST versão 1.1., exceto para participantes CRPC que podem ser inscritos com evidência objetiva da doença de acordo com os critérios do PCWG2;
4. Idade ≥18 anos no momento do consentimento informado;
5. Esperança de vida ≥3 meses;
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;

7. Reserva de medula óssea adequada, função renal e hepática:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 x10^9/L,
   • Contagem de plaquetas ≥150 x10^9/L,
   • Hemoglobina ≥9 g/dL,
   • Depuração de creatinina ≥30 mL/min calculada de acordo com a fórmula de Cockroft e Gault ou fórmula de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) para participantes com idade > 65 anos,
   • Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤3 x limite superior do normal (LSN) e bilirrubina total ≤1,25 x LSN (no caso de envolvimento hepático, ALT/AST ≤5 x LSN e bilirrubina total ≤2 x LSN irão ser permitido),
   • Albumina sérica ≥2,8 g/dL,
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5 ​​x LSN ou INR
8. Um intervalo de ≥3 semanas desde a quimioterapia (≥6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C), imunoterapia, terapia hormonal ou qualquer outra terapia anticancerígena ou ressecção de intervenção cirúrgica, ou ≥3 meias-vidas para anticorpos monoclonais, ou ≥5 meias-vidas para outros agentes não citotóxicos (o que for mais longo);
9. Os participantes do CRPC devem manter a terapia de privação androgênica contínua com um análogo do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), antagonista ou orquiectomia, desde que a testosterona sérica seja
10. Os participantes que recebem terapia com bisfosfonatos ou denosumabe devem estar em doses estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Incapacidade de engolir medicamentos orais ou presença de um distúrbio gastrointestinal (por exemplo, má absorção) considerada como comprometendo a absorção intestinal de birabresib;
2. Toxicidades persistentes de grau >1 clinicamente significativas relacionadas a terapias antineoplásicas anteriores (exceto para alopecia); neuropatia sensorial estável ≤ grau 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 é aceito.
3. Malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou envolvimento do SNC;
4. Histórico de doenças malignas anteriores ou concomitantes (exceto câncer de pele não melanoma excisado ou carcinoma cervical in situ curado) dentro de 3 anos da entrada no estudo;
5. Outras doenças graves ou condições médicas, como infecção ativa, obstrução intestinal não resolvida ou distúrbios psiquiátricos;
6. Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV);
7. Participação em outro ensaio clínico ou tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias antes da entrada no estudo;
8. Outro tratamento anticancerígeno concomitante;
9. Terapia concomitante com drogas interferentes fortes do CYP3A4;
10. Uso atual de anticoagulantes (p. varfarina, heparina) em níveis terapêuticos dentro de 7 dias antes da primeira dose de birabresibe. Heparina de baixo peso molecular (HBPM) de baixa dose (profilática) é permitida;
11. Participantes grávidas ou lactantes e homens e mulheres com potencial para engravidar que não usam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com o medicamento do estudo.