En dosfinnande studie av Birabresib (MK-8628), en liten molekylhämmare av bromodomän och extraterminala (BET) proteiner, hos vuxna med utvalda avancerade solida tumörer (MK-8628-003)

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke som erhållits innan studiespecifika procedurer och behandling påbörjas;

2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en av följande avancerade eller metastaserande solida tumörer för vilka standardterapi antingen inte existerar eller har visat sig vara ineffektiv, oacceptabel eller oacceptabel för patienten:

   • NUT mittlinjekarcinom (ektopiskt uttryck av NUT-protein som bestämts genom immunhistokemi (IHC) och/eller detektion av BRD-NUT-gentranslokation som bestämts genom fluorescens In situ hybridisering [FISH]);
   • Trippelnegativ bröstcancer definierad enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO) rekommendationer (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Icke-småcellig lungcancer som innehåller en omarrangerad ALK-gen/fusionsprotein (FISH eller IHC) eller KRAS-mutation (enligt definitionen av någon molekylär analys);
   • Kastratresistent prostatacancer (CRPC);
   • Pankreatiskt duktalt adenokarcinom;
3. Minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1., förutom CRPC-deltagare som kan vara inskrivna med objektiva bevis på sjukdom enligt PCWG2-kriterier;
4. Ålder ≥18 år vid tidpunkten för informerat samtycke;
5. Förväntad livslängd ≥3 månader;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) ≤1;

7. Tillräcklig benmärgsreserv, njur- och leverfunktion:

   • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 x10^9/L,
   • Trombocytantal ≥150 x10^9/L,
   • Hemoglobin ≥9 g/dL,
   • Kreatininclearance ≥30 mL/min beräknat enligt Cockroft and Gault-formeln eller formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) för deltagare i åldern >65 år,
   • Alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) ≤3 x övre normalgräns (ULN) och total bilirubin ≤1,25 x ULN (vid leverpåverkan kommer ALT/AST ≤5 x ULN och total bilirubin ≤2 x ULN att vara tillåten),
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dL,
   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN eller INR
8. Ett intervall på ≥ 3 veckor efter kemoterapi (≥ 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C), immunterapi, hormonbehandling eller annan anticancerterapi eller kirurgisk ingrepp resektion, eller ≥ 3 halveringstider för monoklonala antikroppar, eller ≥ 5 halveringstider för andra icke-cytotoxiska medel (beroende på vilket som är längst);
9. CRPC-deltagare måste upprätthålla pågående androgendeprivationsterapi med en gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) analog, antagonist eller orkiektomi förutsatt att serumtestosteron är
10. Deltagare som får bisfosfonat- eller denosumabbehandling måste ha stabila doser i minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.

Exklusions kriterier:

1. Oförmåga att svälja orala mediciner eller närvaro av en gastrointestinal störning (t. malabsorption) som anses äventyra intestinal absorption av birabresib;
2. Ihållande grad >1 kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till tidigare antineoplastiska terapier (förutom alopeci); stabil sensorisk neuropati ≤ grad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 accepteras.
3. Känd malignitet i det primära centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-inblandning;
4. Historik av tidigare eller samtidiga maligniteter (annat än utskuren icke-melanom hudcancer eller botad in situ cervikal karcinom) inom 3 år från studiestart;
5. Andra allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd, såsom aktiv infektion, olöst tarmobstruktion eller psykiatriska störningar;
6. Känd positivitet för humant immunbristvirus (HIV);
7. Deltagande i en annan klinisk prövning eller behandling med något prövningsläkemedel inom 30 dagar före studiestart;
8. Annan samtidig anticancerbehandling;
9. Samtidig behandling med starka CYP3A4-störande läkemedel;
10. Nuvarande användning av antikoagulantia (t.ex. warfarin, heparin) vid terapeutiska nivåer inom 7 dagar före den första dosen av birabresib. Lågdos (profylaktiskt) lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtet;
11. Gravida eller ammande deltagare och fertila män och kvinnor som inte använder effektiva preventivmedel under studieläkemedlet.