A birabresib (MK-8628), a brómdomén és az extra-terminális (BET) fehérjék kis molekulájú gátlója, dózis-megállapító vizsgálata kiválasztott előrehaladott szilárd daganatos felnőtteknél (MK-8628-003)

Bevételi kritériumok:

1. A tanulmányspecifikus eljárások és kezelések megkezdése előtt megszerzett aláírt, tájékozott beleegyezés;

2. Az alábbi előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorok szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa, amelyre nem létezik standard terápia, vagy hatástalannak, elviselhetetlennek vagy a beteg számára elfogadhatatlannak bizonyult:

   • NUT középvonali karcinóma (a NUT fehérje méhen kívüli expressziója immunhisztokémiai (IHC) és/vagy BRD-NUT géntranszlokáció kimutatása alapján, fluoreszcens in situ hibridizációval [FISH] meghatározva);
   • Háromszoros negatív emlőrák, amelyet az American Society of Clinical Oncology (ASCO) ajánlásai alapján határoztak meg (Hammond és mtsai, 2010; Wolff és mtsai, 2007);
   • Nem kissejtes tüdőrák, amely átrendeződött ALK gént/fúziós fehérjét (FISH vagy IHC) vagy KRAS mutációt tartalmaz (amint azt bármely molekuláris analízis meghatározza);
   • kasztrát-rezisztens prosztatarák (CRPC);
   • hasnyálmirigy duktális adenokarcinóma;
3. Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST 1.1-es verziója szerint, kivéve azokat a CRPC-résztvevőket, akiket a PCWG2 kritériumai szerint a betegség objektív bizonyítékával vehetnek fel;
4. Életkor ≥18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában;
5. Várható élettartam ≥3 hónap;
6. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota (PS) ≤1;

7. Megfelelő csontvelő-tartalék, vese- és májfunkció:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 x 10^9/l,
   • Thrombocytaszám ≥150 x 10^9/l,
   • hemoglobin ≥9 g/dl,
   • Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc, a Cockroft és Gault képlet vagy a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) képlet alapján számítva a 65 év feletti résztvevők számára,
   • Alanin aminotranszferáz (ALT), aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN) és összbilirubin ≤ 1,25 x ULN (májérintettség esetén az ALT/AST ≤5 x ULN és összbilirubin ≤2 x ULN megengedett),
   • Szérum albumin ≥2,8 g/dl,
   • Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤1,5 ​​x ULN vagy INR
8. ≥3 hét kemoterápia (≥6 hét nitrozourea vagy mitomicin C esetén), immunterápia, hormonterápia vagy bármely más rákellenes terápia vagy műtéti beavatkozás után, vagy ≥3 felezési idő a monoklonális antitestek esetében, vagy ≥5 felezési idő egyéb nem citotoxikus szerek (amelyik hosszabb);
9. A CRPC résztvevőinek folyamatos androgénmegvonásos terápiát kell folytatniuk gonadotropin releasing hormon (GnRH) analóggal, antagonistával vagy orchiectomiával, feltéve, hogy a szérum tesztoszteron szintje csökken.
10. A biszfoszfonát- vagy denosumab-terápiában részesülő résztvevőknek legalább 4 hétig stabil dózisban kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Az orális gyógyszerek lenyelésének képtelensége vagy gyomor-bélrendszeri rendellenesség (pl. felszívódási zavar), amelyek veszélyeztetik a birabresib bélrendszeri felszívódását;
2. Perzisztens 1-es fokozatú, klinikailag jelentős toxicitás, amely korábbi daganatellenes kezelésekkel kapcsolatos (kivéve az alopecia); stabil szenzoros neuropátia ≤ 2. fokozat A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 elfogadott.
3. Ismert elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rosszindulatú daganat vagy központi idegrendszeri érintettség;
4. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatok anamnézisében (kivéve a kimetszett nem melanómás bőrrákot vagy az in situ gyógyult méhnyakrákot) a vizsgálatba való belépéstől számított 3 éven belül;
5. Egyéb súlyos betegség vagy egészségügyi állapot, például aktív fertőzés, megoldatlan bélelzáródás vagy pszichiátriai rendellenességek;
6. Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) pozitivitás;
7. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vagy bármely vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelésben a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül;
8. Egyéb egyidejű rákellenes kezelés;
9. Egyidejű terápia erős CYP3A4 interferáló gyógyszerekkel;
10. Az antikoagulánsok jelenlegi használata (pl. warfarin, heparin) terápiás szinten a birabresib első adagját megelőző 7 napon belül. Kis dózisú (profilaktikus) kis molekulatömegű heparin (LMWH) megengedett;
11. Terhes vagy szoptató résztvevők, valamint fogamzóképes férfiak és nők, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást a vizsgált gyógyszer szedése alatt.