Een dosisbepalende studie van birabresib (MK-8628), een kleine molecuulremmer van het bromodomein en extra-terminale (BET) eiwitten, bij volwassenen met geselecteerde geavanceerde vaste tumoren (MK-8628-003)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke procedures en behandeling;

2. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een van de volgende gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren waarvoor standaardtherapie niet bestaat of ondoeltreffend, ondraaglijk of onaanvaardbaar is gebleken voor de patiënt:

   • NUT-middellijncarcinoom (ectopische expressie van NUT-eiwit zoals bepaald door immunohistochemie (IHC) en/of detectie van BRD-NUT-gentranslocatie zoals bepaald door fluorescentie In situ hybridisatie [FISH]);
   • Triple-negatieve borstkanker gedefinieerd volgens de aanbevelingen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Niet-kleincellige longkanker met een herschikt ALK-gen/fusie-eiwit (FISH of IHC) of KRAS-mutatie (zoals gedefinieerd door een moleculaire analyse);
   • castratieresistente prostaatkanker (CRPC);
   • Alvleesklier ductaal adenocarcinoom;
3. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST versie 1.1., behalve CRPC-deelnemers die kunnen worden ingeschreven met objectief bewijs van ziekte volgens de PCWG2-criteria;
4. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming;
5. Levensverwachting ≥3 maanden;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus (PS) ≤1;

7. Adequate beenmergreserve, nier- en leverfunctie:

   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 x10^9/L,
   • Aantal bloedplaatjes ≥150 x10^9/L,
   • Hemoglobine ≥9 g/dL,
   • Creatinineklaring ≥30 ml/min berekend volgens de formule van Cockroft en Gault of de formule Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) voor deelnemers >65 jaar,
   • Alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) ≤3 x bovengrens van normaal (ULN) en totaal bilirubine ≤1,25 x ULN (in geval van leveraantasting, ALAT/AST ≤5 x ULN en totaal bilirubine ≤2 x ULN toegestaan),
   • Serumalbumine ≥2,8 g/dl,
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN of INR
8. Een interval van ≥3 weken sinds chemotherapie (≥6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C), immunotherapie, hormoontherapie of enige andere antikankertherapie of chirurgische ingreepresectie, of ≥3 halfwaardetijden voor monoklonale antilichamen, of ≥5 halfwaardetijden voor andere niet-cytotoxische middelen (afhankelijk van welke langer is);
9. CRPC-deelnemers moeten doorgaan met androgeendeprivatietherapie met een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-analoog, -antagonist of orchidectomie, op voorwaarde dat serumtestosteron is
10. Deelnemers die bisfosfonaat- of denosumab-therapie krijgen, moeten gedurende ten minste 4 weken een stabiele dosis hebben voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Onvermogen om orale medicatie in te slikken of aanwezigheid van een gastro-intestinale stoornis (bijv. malabsorptie) geacht de intestinale absorptie van birabresib in gevaar te brengen;
2. Aanhoudende graad >1 klinisch significante toxiciteit gerelateerd aan eerdere antineoplastische therapieën (behalve alopecia); stabiele sensorische neuropathie ≤ graad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 wordt geaccepteerd.
3. Bekende primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel (CZS) of betrokkenheid van het CZS;
4. Geschiedenis van eerdere of bijkomende maligniteiten (anders dan weggesneden niet-melanoom huidkanker of genezen in situ cervicaal carcinoom) binnen 3 jaar na deelname aan het onderzoek;
5. Andere ernstige ziekte of medische aandoeningen, zoals actieve infectie, onopgeloste darmobstructie of psychiatrische stoornissen;
6. Bekende positiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
7. Deelname aan een ander klinisch onderzoek of behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek;
8. Andere gelijktijdige antikankerbehandelingen;
9. Gelijktijdige therapie met sterk CYP3A4-verstorende geneesmiddelen;
10. Huidig ​​gebruik van antistollingsmiddelen (bijv. warfarine, heparine) op therapeutische niveaus binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis birabresib. Laaggedoseerde (profylactische) laagmoleculaire heparine (LMWH) is toegestaan;
11. Zwangere deelnemers of deelnemers die borstvoeding geven, en mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken.