Eine Dosisfindungsstudie zu Birabresib (MK-8628), einem Small Molecule Inhibitor of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Proteins, bei Erwachsenen mit ausgewählten fortgeschrittenen soliden Tumoren (MK-8628-003)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Beginn studienspezifischer Verfahren und Behandlungen eingeholt wurde;

2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumore, für die eine Standardtherapie entweder nicht existiert oder sich für den Patienten als unwirksam, nicht tolerierbar oder inakzeptabel erwiesen hat:

   • NUT-Mittellinienkarzinom (ektopische Expression des NUT-Proteins, bestimmt durch Immunhistochemie (IHC) und/oder Nachweis der BRD-NUT-Gentranslokation, bestimmt durch Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung [FISH]);
   • dreifach negativer Brustkrebs, definiert gemäß den Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs mit einem umgeordneten ALK-Gen/Fusionsprotein (FISH oder IHC) oder einer KRAS-Mutation (wie durch eine molekulare Analyse definiert);
   • kastrationsresistenter Prostatakrebs (CRPC);
   • duktales Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse;
3. Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST Version 1.1., mit Ausnahme von CRPC-Teilnehmern, die mit objektiven Anzeichen einer Krankheit gemäß den PCWG2-Kriterien aufgenommen werden können;
4. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung;
5. Lebenserwartung ≥3 Monate;
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;

7. Ausreichende Knochenmarkreserve, Nieren- und Leberfunktion:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/l,
   • Thrombozytenzahl ≥150 x10^9/L,
   • Hämoglobin ≥9 g/dl,
   • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, berechnet nach der Cockroft- und Gault-Formel oder der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Formel für Teilnehmer über 65 Jahre,
   • Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 1,25 x ULN (bei Leberbeteiligung werden ALT/AST ≤ 5 x ULN und Gesamtbilirubin ≤ 2 x ULN). zugelassen werden),
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dl,
   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN oder INR
8. Ein Intervall von ≥ 3 Wochen seit Chemotherapie (≥ 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C), Immuntherapie, Hormontherapie oder einer anderen Krebstherapie oder chirurgischen Intervention Resektion oder ≥ 3 Halbwertszeiten für monoklonale Antikörper oder ≥ 5 Halbwertszeiten für andere nicht zytotoxische Mittel (je nachdem, was länger ist);
9. CRPC-Teilnehmer müssen eine fortlaufende Androgendeprivationstherapie mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Analogon, Antagonisten oder einer Orchiektomie aufrechterhalten, sofern Serumtestosteron vorhanden ist
10. Teilnehmer, die eine Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie erhalten, müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 4 Wochen lang stabile Dosen einnehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung (z. Malabsorption), von der angenommen wird, dass sie die intestinale Resorption von Birabresib gefährdet;
2. Anhaltende klinisch signifikante Toxizitäten >1 Grad im Zusammenhang mit früheren antineoplastischen Therapien (außer Alopezie); Stabile sensorische Neuropathie ≤ Grad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 wird akzeptiert.
3. Bekannte primäre Bösartigkeit des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Beteiligung;
4. Vorgeschichte früherer oder gleichzeitiger bösartiger Erkrankungen (außer exzidiertem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder geheiltem In-situ-Zervixkarzinom) innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt;
5. Andere schwere Krankheiten oder medizinische Zustände, wie z. B. aktive Infektion, ungelöster Darmverschluss oder psychiatrische Störungen;
6. Bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV);
7. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt;
8. Andere begleitende Krebsbehandlung;
9. Begleittherapie mit stark CYP3A4-interferierenden Arzneimitteln;
10. Die derzeitige Verwendung von Antikoagulanzien (z. Warfarin, Heparin) in therapeutischer Konzentration innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Birabresib. Niedrig dosiertes (prophylaktisches) niedermolekulares Heparin (LMWH) ist erlaubt;
11. Schwangere oder stillende Teilnehmer sowie Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Einnahme des Studienmedikaments keine wirksame Verhütung anwenden.