Uno studio di determinazione della dose di birabresib (MK-8628), un inibitore di piccole molecole delle proteine ​​​​bromodominio ed extra-terminale (BET), in adulti con tumori solidi avanzati selezionati (MK-8628-003)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura e trattamento specifico dello studio;

2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di uno dei seguenti tumori solidi avanzati o metastatici per i quali la terapia standard non esiste o si è dimostrata inefficace, intollerabile o inaccettabile per il paziente:

   • Carcinoma della linea mediana NUT (espressione ectopica della proteina NUT determinata mediante immunoistochimica (IHC) e/o rilevamento della traslocazione del gene BRD-NUT determinata mediante ibridazione in situ fluorescente [FISH]);
   • Carcinoma mammario triplo negativo definito secondo le raccomandazioni dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Carcinoma polmonare non a piccole cellule che ospita una mutazione del gene/proteina di fusione ALK riarrangiata (FISH o IHC) o KRAS (come definita da qualsiasi analisi molecolare);
   • Cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC);
   • Adenocarcinoma duttale pancreatico;
3. Almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1., ad eccezione dei partecipanti CRPC che possono essere arruolati con evidenza obiettiva di malattia secondo i criteri PCWG2;
4. Età ≥18 anni al momento del consenso informato;
5. Aspettativa di vita ≥3 mesi;
6. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1;

7. Adeguata riserva di midollo osseo, funzionalità renale ed epatica:

   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 x10^9/L,
   • Conta piastrinica ≥150 x10^9/L,
   • Emoglobina ≥9 g/dL,
   • Clearance della creatinina ≥30 ml/min calcolata secondo la formula di Cockroft e Gault o la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) per i partecipanti di età >65 anni,
   • Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) ≤3 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤1,25 x ULN (in caso di coinvolgimento epatico, ALT/AST ≤5 x ULN e bilirubina totale ≤2 x ULN essere consentito),
   • Albumina sierica ≥2,8 g/dL,
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5 ​​x ULN o INR
8. Un intervallo di ≥3 settimane dalla chemioterapia (≥6 settimane per nitrosouree o mitomicina C), immunoterapia, terapia ormonale o qualsiasi altra terapia antitumorale o resezione chirurgica, o ≥3 emivite per gli anticorpi monoclonali, o ≥5 emivite per altri agenti non citotossici (qualunque sia il più lungo);
9. I partecipanti al CRPC devono mantenere una terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), un antagonista o un'orchiectomia, a condizione che il testosterone sierico sia
10. I partecipanti che ricevono la terapia con bisfosfonati o denosumab devono assumere dosi stabili per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Incapacità di deglutire farmaci orali o presenza di un disturbo gastrointestinale (ad es. malassorbimento) ritenuti tali da compromettere l'assorbimento intestinale di birabresib;
2. Tossicità persistenti di grado >1 clinicamente significative correlate a precedenti terapie antineoplastiche (ad eccezione dell'alopecia); neuropatia sensoriale stabile ≤ grado 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 è accettato.
3. Tumore maligno primario noto del sistema nervoso centrale (SNC) o coinvolgimento del SNC;
4. Storia di tumori maligni precedenti o concomitanti (diversi dal cancro della pelle non melanoma asportato o dal carcinoma cervicale in situ curato) entro 3 anni dall'ingresso nello studio;
5. Altre gravi malattie o condizioni mediche, come infezioni attive, ostruzione intestinale irrisolta o disturbi psichiatrici;
6. Positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
7. Partecipazione a un altro studio clinico o trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio;
8. Altri trattamenti antitumorali concomitanti;
9. Terapia concomitante con potenti farmaci che interferiscono con il CYP3A4;
10. L'uso corrente di anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina) a livelli terapeutici entro 7 giorni prima della prima dose di birabresib. È consentita l'eparina a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio (profilattica);
11. - Partecipanti in gravidanza o in allattamento e uomini e donne in età fertile che non usano contraccettivi efficaci durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio.