En dosefinnende studie av Birabresib (MK-8628), en liten molekylhemmer av bromodomene og ekstraterminale (BET) proteiner, hos voksne med utvalgte avanserte solide svulster (MK-8628-003)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke innhentet før oppstart av studiespesifikke prosedyrer og behandling;

2. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende avanserte eller metastatiske solide svulster der standardbehandling enten ikke eksisterer eller har vist seg ineffektiv, utålelig eller uakseptabel for pasienten:

   • NUT-midtlinjekarsinom (ektopisk ekspresjon av NUT-protein som bestemt ved immunhistokjemi (IHC) og/eller påvisning av BRD-NUT-gentranslokasjon som bestemt ved fluorescens In situ hybridisering [FISH]);
   • Trippel negativ brystkreft definert i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO) anbefalinger (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Ikke-småcellet lungekreft som inneholder et omorganisert ALK-gen/fusjonsprotein (FISH eller IHC) eller KRAS-mutasjon (som definert av enhver molekylær analyse);
   • Kastratresistent prostatakreft (CRPC);
   • Pankreas duktal adenokarsinom;
3. Minst én målbar lesjon i henhold til RECIST versjon 1.1., unntatt CRPC-deltakere som kan være registrert med objektive bevis på sykdom i henhold til PCWG2-kriterier;
4. Alder ≥18 år på tidspunktet for informert samtykke;
5. Forventet levealder ≥3 måneder;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) ≤1;

7. Tilstrekkelig benmargsreserve, nyre- og leverfunksjon:

   • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 x10^9/L,
   • Blodplateantall ≥150 x10^9/L,
   • Hemoglobin ≥9 g/dL,
   • Kreatininclearance ≥30 ml/min beregnet i henhold til Cockroft and Gault-formelen eller formelen Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) for deltakere i alderen >65 år,
   • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤3 x øvre normalgrense (ULN) og total bilirubin ≤1,25 x ULN (ved leverpåvirkning vil ALT/AST ≤5 x ULN og total bilirubin ≤2 x ULN tillates),
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dL,
   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN eller INR
8. Et intervall på ≥3 uker siden kjemoterapi (≥6 uker for nitrosourea eller mitomycin C), immunterapi, hormonbehandling eller annen kreftbehandling eller kirurgisk inngrep reseksjon, eller ≥3 halveringstider for monoklonale antistoffer, eller ≥5 halveringstider for andre ikke-cytotoksiske midler (det som er lengst);
9. CRPC-deltakere må opprettholde pågående androgen-deprivasjonsterapi med en gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) analog, antagonist eller orkiektomi forutsatt at serumtestosteron er
10. Deltakere som får bisfosfonat- eller denosumabbehandling må ha stabile doser i minst 4 uker før studiebehandlingen startes.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til å svelge orale medisiner eller tilstedeværelse av en gastrointestinal lidelse (f. malabsorpsjon) anses å sette absorpsjon av birabresib i tarmen i fare;
2. Vedvarende grad >1 klinisk signifikant toksisitet relatert til tidligere antineoplastiske terapier (unntatt alopecia); stabil sensorisk nevropati ≤ grad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 er akseptert.
3. Kjent malignitet i primært sentralnervesystem (CNS) eller CNS-involvering;
4. Anamnese med tidligere eller samtidige maligniteter (annet enn utskåret ikke-melanom hudkreft eller kurert in situ cervikal karsinom) innen 3 år etter studiestart;
5. Andre alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander, som aktiv infeksjon, uløst tarmobstruksjon eller psykiatriske lidelser;
6. Kjent positivitet med humant immunsviktvirus (HIV);
7. Deltakelse i en annen klinisk utprøving eller behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager før studiestart;
8. Annen samtidig behandling mot kreft;
9. Samtidig behandling med sterke CYP3A4-interfererende legemidler;
10. Nåværende bruk av antikoagulantia (f.eks. warfarin, heparin) ved terapeutiske nivåer innen 7 dager før første dose birabresib. Lavdose (profylaktisk) lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt;
11. Gravide eller ammende deltakere, og menn og kvinner i fertil alder bruker ikke effektiv prevensjon mens de er på studiemedisin.