En dosisfindende undersøgelse af Birabresib (MK-8628), en lille molekylehæmmer af bromodæne- og ekstraterminale (BET)-proteiner, hos voksne med udvalgte avancerede solide tumorer (MK-8628-003)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke opnået før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og behandling;

2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en af ​​følgende fremskredne eller metastatiske solide tumorer, for hvilke standardbehandling enten ikke eksisterer eller har vist sig ineffektiv, utålelig eller uacceptabel for patienten:

   • NUT-midtlinjecarcinom (ektopisk ekspression af NUT-protein som bestemt ved immunhistokemi (IHC) og/eller påvisning af BRD-NUT-gentranslokation som bestemt ved fluorescens In situ hybridisering [FISH]);
   • Triple negativ brystkræft defineret i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO) anbefalinger (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Ikke-småcellet lungecancer, der huser et omarrangeret ALK-gen/fusionsprotein (FISH eller IHC) eller KRAS-mutation (som defineret ved enhver molekylær analyse);
   • Kastrat-resistent prostatacancer (CRPC);
   • Pancreatisk duktalt adenokarcinom;
3. Mindst én målbar læsion i henhold til RECIST version 1.1., undtagen CRPC-deltagere, der kan være tilmeldt med objektive beviser for sygdom i henhold til PCWG2-kriterier;
4. Alder ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke;
5. Forventet levetid ≥3 måneder;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) ≤1;

7. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve, nyre- og leverfunktion:

   • Absolut neutrofiltal ≥1,5 x10^9/L,
   • Blodpladeantal ≥150 x10^9/L,
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL,
   • Kreatininclearance ≥30 ml/min. beregnet i henhold til Cockroft and Gault-formlen eller Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formlen for deltagere i alderen >65 år,
   • Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤3 x øvre normalgrænse (ULN) og total bilirubin ≤1,25 x ULN (i tilfælde af leverpåvirkning vil ALT/AST ≤5 x ULN og total bilirubin ≤2 x ULN være tilladt),
   • Serumalbumin ≥2,8 g/dL,
   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​x ULN eller INR
8. Et interval på ≥ 3 uger siden kemoterapi (≥ 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C), immunterapi, hormonbehandling eller enhver anden kræftbehandling eller kirurgisk indgreb resektion, eller ≥ 3 halveringstider for monoklonale antistoffer eller ≥ 5 halveringstider for andre ikke-cytotoksiske midler (alt efter hvad der er længst);
9. CRPC-deltagere skal opretholde igangværende androgen-deprivationsterapi med en gonadotropinfrigivende hormon (GnRH) analog, antagonist eller orkiektomi, forudsat at serumtestosteron er
10. Deltagere, der får bisphosphonat- eller denosumab-behandling, skal have stabile doser i mindst 4 uger, før studiebehandlingen påbegyndes.

Ekskluderingskriterier:

1. Manglende evne til at sluge oral medicin eller tilstedeværelse af en gastrointestinal lidelse (f. malabsorption) anses for at bringe absorptionen af ​​birabresib i tarmen i fare;
2. Vedvarende grad >1 klinisk signifikant toksicitet relateret til tidligere antineoplastiske behandlinger (undtagen alopeci); stabil sensorisk neuropati ≤ grad 2 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.4.0 accepteres.
3. Kendt malignitet i det primære centralnervesystem (CNS) eller CNS-involvering;
4. Anamnese med tidligere eller samtidige maligniteter (bortset fra udskåret non-melanom hudcancer eller helbredt in situ cervikal carcinom) inden for 3 år efter studiestart;
5. Andre alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, såsom aktiv infektion, uløste tarmobstruktion eller psykiatriske lidelser;
6. Kendt human immundefekt virus (HIV) positivitet;
7. Deltagelse i et andet klinisk forsøg eller behandling med et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 30 dage før studiestart;
8. Anden samtidig kræftbehandling;
9. Samtidig behandling med stærke CYP3A4-interfererende lægemidler;
10. Nuværende brug af antikoagulantia (f. warfarin, heparin) ved terapeutiske niveauer inden for 7 dage før den første dosis birabresib. Lavdosis (profylaktisk) lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt;
11. Gravide eller ammende deltagere, og mænd og kvinder i den fødedygtige alder bruger ikke effektiv prævention, mens de er i undersøgelsesmedicin.