Исследование подбора дозы бирабресиба (MK-8628), низкомолекулярного ингибитора бромодоменного и экстратерминального (BET) белков, у взрослых с выбранными солидными опухолями прогрессирующей стадии (MK-8628-003)

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие, полученное до начала любых процедур и лечения, связанных с исследованием;

2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз одной из следующих распространенных или метастатических солидных опухолей, для которых стандартная терапия либо не существует, либо оказалась неэффективной, непереносимой или неприемлемой для пациента:

   • срединная карцинома NUT (эктопическая экспрессия белка NUT, определяемая с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и/или обнаружение транслокации гена BRD-NUT, определяемая с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH]);
   • Тройной негативный рак молочной железы, определенный в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO) (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Немелкоклеточный рак легкого, несущий реаранжированный ген ALK/слитый белок (FISH или IHC) или мутацию KRAS (как определено любым молекулярным анализом);
   • Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ);
   • Аденокарцинома протоков поджелудочной железы;
3. По крайней мере, одно поддающееся измерению поражение согласно RECIST версии 1.1., за исключением участников CRPC, которые могут быть зачислены с объективными признаками заболевания в соответствии с критериями PCWG2;
4. Возраст ≥18 лет на момент информированного согласия;
5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев;
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Рабочий статус (PS) ≤1;

7. Адекватный резерв костного мозга, функция почек и печени:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 x 10^9/л,
   • Количество тромбоцитов ≥150 x10^9/л,
   • Гемоглобин ≥9 г/дл,
   • Клиренс креатинина ≥30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта или формуле модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для участников в возрасте >65 лет,
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 x верхняя граница нормы (ВГН) и общий билирубин ≤1,25 x ВГН (в случае поражения печени АЛТ/АСТ ≤5 x ВГН и общий билирубин ≤2 x ВГН будут допустимо),
   • Альбумин сыворотки ≥2,8 г/дл,
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​x ВГН или МНО
8. Интервал ≥3 недель после химиотерапии (≥6 недель для нитрозомочевины или митомицина С), иммунотерапии, гормональной терапии или любой другой противоопухолевой терапии или резекции хирургического вмешательства, или ≥3 периодов полувыведения для моноклональных антител, или ≥5 периодов полувыведения для другие нецитотоксические агенты (в зависимости от того, что дольше);
9. Участники CRPC должны поддерживать постоянную андрогенную депривацию с помощью аналога гонадотропин-рилизинг-гормона (GnRH), антагониста или орхиэктомии при условии, что сывороточный тестостерон
10. Участники, получающие терапию бисфосфонатами или деносумабом, должны принимать стабильные дозы в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Неспособность глотать пероральные препараты или наличие желудочно-кишечного расстройства (например, нарушение всасывания), которое, как считается, ставит под угрозу всасывание бирабрезиба в кишечнике;
2. Стойкая клинически значимая токсичность >1 степени, связанная с предшествующей противоопухолевой терапией (за исключением алопеции); стабильная сенсорная невропатия ≤ 2 степени Приняты общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v.4.0.
3. Известное первичное злокачественное новообразование центральной нервной системы (ЦНС) или поражение ЦНС;
4. История предшествующих или сопутствующих злокачественных новообразований (кроме иссеченного немеланомного рака кожи или вылеченной карциномы шейки матки in situ) в течение 3 лет после включения в исследование;
5. Другие серьезные заболевания или медицинские состояния, такие как активная инфекция, неустраненная непроходимость кишечника или психические расстройства;
6. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ);
7. Участие в другом клиническом исследовании или лечении любым исследуемым препаратом в течение 30 дней до включения в исследование;
8. Другое сопутствующее противораковое лечение;
9. Сопутствующая терапия сильными препаратами, влияющими на CYP3A4;
10. Текущее использование антикоагулянтов (например, варфарин, гепарин) на терапевтических уровнях в течение 7 дней до первой дозы бирабресиба. Разрешается низкодозированный (профилактический) низкомолекулярный гепарин (НМГ);
11. Беременные или кормящие грудью участники, а также мужчины и женщины с потенциалом деторождения, не использующие эффективные средства контрацепции во время приема исследуемого препарата.