Un estudio de búsqueda de dosis de birabresib (MK-8628), una molécula pequeña inhibidora del bromodominio y proteínas extraterminales (BET), en adultos con tumores sólidos avanzados seleccionados (MK-8628-003)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento y tratamiento específico del estudio;

2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de uno de los siguientes tumores sólidos avanzados o metastásicos para los cuales no existe una terapia estándar o ha resultado ineficaz, intolerable o inaceptable para el paciente:

   • Carcinoma de línea media NUT (expresión ectópica de la proteína NUT determinada por inmunohistoquímica (IHC) y/o detección de translocación del gen BRD-NUT determinada por hibridación fluorescente in situ [FISH]);
   • Cáncer de mama triple negativo definido según las recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) (Hammond et al., 2010; Wolff et al., 2007);
   • Cáncer de pulmón de células no pequeñas que alberga un gen ALK reorganizado/proteína de fusión (FISH o IHC) o mutación KRAS (según lo definido por cualquier análisis molecular);
   • cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC);
   • Adenocarcinoma ductal pancreático;
3. Al menos una lesión medible según RECIST versión 1.1., excepto para los participantes de CRPC que pueden inscribirse con evidencia objetiva de enfermedad según los criterios PCWG2;
4. Edad ≥18 años al momento del consentimiento informado;
5. Esperanza de vida ≥3 meses;
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1;

7. Reserva adecuada de médula ósea, función renal y hepática:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x10^9/L,
   • Recuento de plaquetas ≥150 x10^9/L,
   • Hemoglobina ≥9 g/dL,
   • Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min calculado según la fórmula de Cockroft y Gault o la fórmula de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) para participantes mayores de 65 años,
   • Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x límite superior de la normalidad (ULN) y bilirrubina total ≤1,25 x ULN (en caso de compromiso hepático, ALT/AST ≤5 x ULN y bilirrubina total ≤2 x ULN ser permitido),
   • Albúmina sérica ≥2,8 g/dL,
   • Razón Internacional Normalizada (INR) ≤1.5 x ULN o INR
8. Un intervalo de ≥3 semanas desde la quimioterapia (≥6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), inmunoterapia, terapia hormonal o cualquier otra terapia contra el cáncer o resección de intervención quirúrgica, o ≥3 semividas para anticuerpos monoclonales, o ≥5 semividas para otros agentes no citotóxicos (el que sea más largo);
9. Los participantes de CRPC deben mantener una terapia continua de privación de andrógenos con un análogo o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) u orquiectomía siempre que la testosterona sérica sea
10. Los participantes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab deben recibir dosis estables durante al menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Incapacidad para tragar medicamentos orales o presencia de un trastorno gastrointestinal (p. malabsorción) que se considera que pone en peligro la absorción intestinal de birabresib;
2. Toxicidades persistentes de grado > 1 clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas previas (excepto para la alopecia); neuropatía sensorial estable ≤ grado 2 Se aceptan los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v.4.0.
3. Neoplasia maligna primaria conocida del sistema nervioso central (SNC) o afectación del SNC;
4. Antecedentes de neoplasias malignas previas o concomitantes (que no sean cáncer de piel no melanoma extirpado o carcinoma de cuello uterino in situ curado) dentro de los 3 años anteriores al ingreso al estudio;
5. Otras enfermedades o condiciones médicas graves, como infección activa, obstrucción intestinal no resuelta o trastornos psiquiátricos;
6. Positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
7. Participación en otro ensayo clínico o tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio;
8. Otro tratamiento anticancerígeno concomitante;
9. Terapia concomitante con fármacos potentes que interfieren con CYP3A4;
10. Uso actual de anticoagulantes (p. warfarina, heparina) a niveles terapéuticos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de birabresib. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas (profilácticas);
11. Participantes embarazadas o en período de lactancia, y hombres y mujeres en edad fértil que no usan métodos anticonceptivos efectivos mientras toman el fármaco del estudio.