Andrographis Paniculatan puhdistetun standardoidun uutteen (ApE) tehokkuustutkimus potilailla, joilla on multippeliskleroosi (MS) (PCNS-EM)

Johdanto: Multippeliskleroosi on keskushermoston krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa nuoriin aikuisiin (1). Vaikka sen etiologiaa ei ole vielä selvitetty, todisteet viittaavat autoimmuunipatogeneesiin, jossa uskotaan, että itsereaktiivisilla ja myeliinispesifisillä neljän ja kahdeksan (CD4) ja (CD8) T-solujen erilaistumisklusterilla on tärkeä rooli reagoimalla ja myeliinivaipan tuhoaminen (2). Ei plasman biomarkkereita taudin aktiivisuuden määrittämiseksi rutiininomaisilla kliinisillä mittauksilla, on kuvattu proinflammatoristen sytokiinien olemassaolo, jossa interferoni (IFN), tuumorinekroositekijä alfa (TNFa) ja interleukiini 12 (IL-12) ovat lisääntyneet. sekä interleukiini10:n (IL10) ja interleukiini 4:n (IL4) anti-inflammatoristen sytokiinien väheneminen (3). Tähän mennessä yleisin MS-taudin hoito on interferonibeeta-immunomodulaatio, vaikka sen kustannus/tehokkuus on kyseenalaistettu4.

Progressiivisesta muodosta ja taudinpurkausten olemassaolosta riippumatta väsymysoire on yksi yleisimmistä ja vammautavimmista MS-potilailla. Ehdotetut patogeeniset mekanismit ovat useita, vaikka sen tarkkaa patofysiologiaa ei tunneta. Lisäksi ei ole vieläkään olemassa hoitoa, joka olisi osoittautunut täysin tehokkaaksi taudin etenemisen pysäyttämisessä (5). Kuvaus tässä kliinisessä tutkimuksessa käytettävästä kasvitieteellisestä lääkkeestä: Tässä kliinisessä tutkimuksessa käytettävä kasvitieteellinen lääke on Good Manufacturing Practices (GMP) -yhtiön valmistama fytofarmaseuttinen tabletti, joka sisältää puhdistettua, standardoitua ja patentoitua Andrographis paniculata Nees (Acanthaceae) -uutetta. ) {U.S. Patentti: 8 084 495 B2; Päivämäärä: 27. joulukuuta 2011} (ApE).

Tämä on Intiasta ja Kiinasta kotoisin oleva yksivuotinen lääkekasvi, jonka aktiivisia yhdisteitä ovat katkerat diterpenoidilaktonit, kuten ja erityisesti 14-deoksiandrografolidi, neoandrografolidi ja erityisesti andrografolidi, joka on osoittautunut erityisen tehokkaaksi immuunivasteen säätelyssä (7, 9).

Andrografolidin immunomoduloivista ja anti-inflammatorisista ominaisuuksista vastuussa olevat solu- ja molekyylimekanismit ovat suurimmaksi osaksi vielä tuntemattomia. Viimeaikaiset tutkimukset in vitro ja in vivo -määrityksillä osoittavat kuitenkin, että 10 mikromoolia (µM) litraa kohti inhiboi tuumorinekroositekijäbetaa (NF-kB). Tarkemmin sanottuna andrografolidi pitoisuuksina 10 mikromoolia (uM) litrassa häiritsee NF-kB:n DNA-sitoutumista (10) vähentämällä COX-2:n ilmentymistä neutrofiileissä, joka on indusoitu formyyli-metionyyli-leusyyli-fenyylialaniinilla (fMLP) ja verihiutaleita aktivoivalla. tekijä (PAF). Lisäksi andrografolidi vähentää gamma-interferonin (IFNg) ja IL-2:n tuotantoa Concanavalin A:n (Con A) indusoimissa T-soluissa vaikuttamatta solujen elinkykyyn tai indusoimatta apoptoosia, mikä myös vähentää kortikosteroidien indusoimaa tymosyyttien apoptoosia. Lisäksi andrografolidi ja 14-deoksiandrografolidi kykenevät estämään solunulkoisen signaalin säätelemien kinaasien 1/2 (ERK1/2) fosforylaatiota T-soluissa ja neutrofiileissä (11, 12).

Suojausasetukset: Toksisuus ja toleranssi ApE:n akuutin ja subkroonisen toksisuuden analyysi jyrsijöillä ja sioilla käyttäen ApE:n peruskomponenttia on suoritettu laboratoriossamme Universidad Austral de Chilen farmakologian ja toksikologian instituutissa, ja Food Administration Agencyn (FDA) hyvän laboratoriokäytännön (GLP) ohjeet. Lisäksi on suoritettu kliinisen vaiheen I ja II kliiniset tutkimukset sekä kontrolloitu päivittäinen hoito 12 potilaalle, joilla on erilaisia ​​nivelreumasairauksia, ja 8 muuta potilasta, joilla on toistuva remitoiva multippeliskleroosi (RRMS) yli viiden vuoden ajan. Kaikki nämä havainnot ovat osoittaneet laajan annosteluturvallisuuden ilman havaittuja toksisia vaikutuksia terapeuttisella annoksella 2 milligrammaa kehon painokiloa kohti.

Hypoteesi: Kokeellisissa tulehduksellisissa ja ihmisen autoimmuunisairauksissa, kuten nivelreumassa ja siihen liittyvissä sairauksissa (17, 19), ja myös eläinmalleissa, joissa kokeellinen autoimmuuninen enkefaliitti (EAE) indusoidaan, olemme äskettäin osoittaneet, että andrografolidi voi merkittävästi vähentää kliinistä näiden sairauksien oireet ja tulokset (6), joita varten olemme nyt ehdottaneet tätä kliinistä tutkimusta RRMS:ssä.