Badanie skuteczności oczyszczonego standaryzowanego ekstraktu Andrographis Paniculata (ApE) u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym (MS) (PCNS-EM)

Wprowadzenie: Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą chorobą zapalno-demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, która dotyka głównie młodych dorosłych (1). Chociaż jego etiologia nie została jeszcze wyjaśniona, dowody wskazują na patogenezę autoimmunologiczną, w której uważa się, że samoreaktywne i swoiste dla mieliny klastry różnicowania komórek T czwartego i ósmego (CD4) i (CD8) odgrywają ważną rolę poprzez reagowanie i niszczenie osłonki mielinowej (2). Brak biomarkerów osocza do określania aktywności choroby za pomocą rutynowych pomiarów klinicznych, opisano istnienie wzorca cytokin prozapalnych, ze zwiększonym zakresem interferonu (IFN), czynnika martwicy nowotworów alfa (TNFa) i interleukiny 12 (IL-12), jak jak również spadek poziomu przeciwzapalnych cytokin interleukiny 10 (IL10) i interleukiny 4 (IL4) (3). Do chwili obecnej najpowszechniejszym sposobem leczenia SM jest immunomodulacja interferonem beta, chociaż kwestionuje się jej koszt/skuteczność4.

Bez względu na postępującą postać i występowanie ognisk objaw zmęczenia jest jednym z najczęstszych i powodujących niepełnosprawność u pacjentów z SM. Proponowane mechanizmy patogenetyczne są liczne, chociaż ich dokładna patofizjologia jest nieznana. Ponadto nadal nie ma leczenia, które okazałoby się całkowicie skuteczne w zatrzymaniu postępu choroby (5). Opis leku botanicznego, który ma być użyty w tym badaniu klinicznym: Lek botaniczny, który ma być użyty w tym badaniu klinicznym, to tabletka fitofarmaceutyczna wyprodukowana zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Produkcyjnej (GMP), zawierająca oczyszczony, standaryzowany i opatentowany ekstrakt z Andrographis paniculata Nees (Acanthaceae ) {NAS. Patent: 8 084 495 B2; Data: 27 grudnia 2011} (ApE).

Jest to lecznicza roślina jednoroczna, pochodząca z Indii i Chin, której aktywnymi związkami są gorzkie laktony diterpenoidowe, takie jak zwłaszcza 14-dezoksyandrografolid, neoandrografolid, a szczególnie andrografolid, który okazał się szczególnie skuteczny w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej (7, 9).

Mechanizmy komórkowe i molekularne odpowiedzialne za właściwości immunomodulujące i przeciwzapalne Andrographolidu są w większości nadal nieznane. Jednak ostatnie badania in vitro i in vivo wskazują, że 10 mikromoli (µM) na litr hamuje czynnik martwicy nowotworu Beta (NF-kB). Konkretnie, andrografolid w stężeniu 10 mikromoli (uM) na litr zakłóca wiązanie DNA NF-kB (10), zmniejszając ekspresję COX-2 w neutrofilach indukowaną przez formylo-metionylo-leucylo-fenyloalaninę (fMLP) i aktywację płytek Współczynnik (PAF). Ponadto Andrographolid zmniejsza wytwarzanie interferonu gamma (IFNg) i IL-2 w komórkach T indukowanych konkanawaliną A (Con A), nie wpływając na żywotność komórek ani nie indukując apoptozy, a także zmniejsza apoptozę tymocytów indukowaną przez kortykosteroidy. Ponadto Andrografolid i 14-dezoksyandrografolid są zdolne do hamowania fosforylacji kinaz regulowanych sygnałem zewnątrzkomórkowym 1/2 (ERK1/2) odpowiednio w limfocytach T i neutrofilach (11, 12).

Ustawienia zabezpieczeń: Toksyczność i tolerancja Analiza toksyczności ostrej i podprzewlekłej ApE u gryzoni i świń, z wykorzystaniem podstawowego składnika ApE, została przeprowadzona w naszym laboratorium w Instytucie Farmakologii i Toksykologii Universidad Austral de Chile i zgodnie z wytyczne Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP) Agencji Administracji Żywności (FDA). Przeprowadzono również badania kliniczne fazy I i II oraz kontrolowane codzienne leczenie 12 pacjentów z różnymi schorzeniami reumatoidalnymi i innych 8 pacjentów z nawracająco-remisyjnym stwardnieniem rozsianym (RRMS) przez ponad pięć lat. Wszystkie te obserwacje dowiodły szerokiego zakresu bezpieczeństwa dawkowania bez wykrytych skutków toksycznych przy dawce terapeutycznej 2 miligramów na kilogram masy ciała.

Hipoteza: W eksperymentalnych chorobach zapalnych i autoimmunologicznych u ludzi, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i stany pokrewne (17, 19), a także w modelach zwierzęcych, w których indukowane jest eksperymentalne autoimmunologiczne zapalenie mózgu (EAE), niedawno wykazaliśmy, że Andrographolid może znacząco zmniejszyć kliniczne objawy i wynik tych chorób (6), dla których zaproponowaliśmy teraz to badanie kliniczne w RRMS.