Studio di efficacia dell'estratto standardizzato purificato (ApE) di Andrographis Paniculata in pazienti con sclerosi multipla (SM) (PCNS-EM)

Introduzione: La sclerosi multipla è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale che colpisce prevalentemente i giovani adulti (1). Sebbene la sua eziologia non sia stata ancora chiarita, le prove indicano una patogenesi autoimmune in cui si pensa che i cluster di cellule T di differenziazione quattro e otto (CD4) e (CD8) self-reattive e mielina-specifiche svolgano un ruolo importante reagendo e distruggendo la guaina mielinica (2). Nessun biomarcatore plasmatico per determinare l'attività della malattia mediante misurazioni cliniche di routine, è stata descritta l'esistenza di un pattern di citochine pro-infiammatorie, con range aumentato di interferone (IFN), fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) e interleuchina 12 (IL-12), come così come un declino delle citochine antinfiammatorie Interleuchina 10 (IL10) e Interleuchina 4 (IL4) (3). Ad oggi, il trattamento più comune per la SM è l'immunomodulazione con interferone beta, sebbene il suo rapporto costo/efficacia sia stato messo in dubbio4.

Indipendentemente dalla forma progressiva e dall'esistenza di focolai, il sintomo di affaticamento è uno dei più frequenti e invalidanti nei pazienti con SM. I meccanismi patogenetici proposti sono molteplici, sebbene la sua esatta fisiopatologia sia sconosciuta. Inoltre, non esiste ancora un trattamento che si sia dimostrato completamente efficace nell'arrestare la progressione della malattia (5). Descrizione del farmaco botanico da utilizzare in questa ricerca clinica: Il farmaco botanico da utilizzare in questa ricerca clinica è una compressa fitofarmaceutica realizzata secondo le buone pratiche di fabbricazione (GMP) contenente un estratto purificato, standardizzato e brevettato di Andrographis paniculata Nees (Acanthaceae ) {NOI. Brevetto: 8.084.495 B2; Data: 27 dicembre 2011} (ApE).

Si tratta di una pianta medicinale annuale, originaria dell'India e della Cina i cui composti attivi sono lattoni diterpenoidi amari come e soprattutto 14-deossiandrografolide, Neoandrographolide e specialmente Andrographolide, che si è dimostrato particolarmente efficace nella regolazione della risposta immunitaria (7, 9).

I meccanismi cellulari e molecolari responsabili delle proprietà immunomodulatorie e antinfiammatorie dell'Andrographolide, sono per la maggior parte ancora sconosciuti. Tuttavia, studi recenti con test in vitro e in vivo indicano che 10 micromoli (µM) per litro inibiscono il fattore di necrosi tumorale beta (NF-kB). In particolare, Andrographolide a concentrazioni di 10 micromoli (uM) per litro interferisce con il legame del DNA di NF-kB (10), riducendo l'espressione di COX-2 nei neutrofili indotti con Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine (fMLP) e Platelet Activating Fattore (PAF). Inoltre, Andrographolide riduce la produzione di interferone gamma (IFNg) e IL-2 nelle cellule T indotte da Concanavalin A (Con A), senza influenzare la vitalità cellulare o inducendo l'apoptosi, diminuendo anche l'apoptosi dei timociti indotta dai corticosteroidi. Inoltre, l'andrografolide e il 14-deossiandrografolide sono in grado di inibire la fosforilazione delle chinasi 1/2 (ERK1/2) regolate dal segnale extracellulare nelle cellule T e nei neutrofili, rispettivamente (11, 12).

Impostazioni di sicurezza: Tossicità e Tolleranza L'analisi della tossicità acuta e subcronica di ApE in roditori e suini, utilizzando il componente base di ApE è stata effettuata nel nostro laboratorio presso l'Istituto di Farmacologia e Tossicologia, Universidad Austral de Chile, e secondo le linee guida di Good Laboratory Practice (BPL) della Food Administration Agency (FDA). Inoltre, sono stati eseguiti studi clinici di fase I e II, oltre al trattamento quotidiano controllato di 12 pazienti con diverse condizioni reumatoidi e altri 8 pazienti con sclerosi multipla ricorrente remittente (SMRR) per più di cinque anni. Tutte queste osservazioni hanno dimostrato un'ampia gamma di sicurezza del dosaggio senza alcun effetto tossico rilevato alla dose terapeutica di 2 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo.

Ipotesi: in malattie infiammatorie sperimentali e autoimmuni umane, come l'artrite reumatoide e condizioni correlate (17, 19), e anche in modelli animali in cui è indotta l'encefalite autoimmune sperimentale (EAE), abbiamo recentemente dimostrato che l'andrografolide può ridurre significativamente il sintomi e l'esito di queste malattie (6), per le quali abbiamo ora proposto questo studio clinico nella SMRR.