Effektivitetsundersøgelse af Andrographis Paniculata renset standardiseret ekstrakt (ApE) hos patienter med multipel sklerose (MS) (PCNS-EM)

Introduktion: Multipel sklerose er en kronisk inflammatorisk demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet, der overvejende rammer unge voksne (1). Selvom dets ætiologi endnu ikke er blevet belyst, peger beviser på en autoimmun patogenese, hvor det menes, at selvreaktive og myelinspecifikke klynge af differentiering fire og otte (CD4) og (CD8) T-celler spiller en vigtig rolle ved at reagere og ødelægge myelinskeden (2). Ingen plasmabiomarkører til at bestemme sygdomsaktivitet ved rutinemæssige kliniske målinger, eksistensen af ​​et mønster af pro-inflammatoriske cytokiner er blevet beskrevet, med interferon (IFN), Tumoral Necrosis Factor alfa (TNFa) og Interleukin 12 (IL-12), som samt et fald i Interleukin10 (IL10) og Interleukin 4 (IL4) antiinflammatoriske cytokiner (3). Til dato er den mest almindelige behandling for MS Interferon beta-immunmodulering, selvom dens omkostninger/effektivitet er blevet stillet spørgsmålstegn ved4.

Uanset den progressive form og eksistensen af ​​udbrud, er træthedssymptomet et af de hyppigste og mest invaliderende hos patienter med MS. De foreslåede patogene mekanismer er flere, selvom dens nøjagtige patofysiologi er ukendt. Desuden er der stadig ingen behandling, der har vist sig at være fuldstændig effektiv til at stoppe sygdommens progression (5). Beskrivelse af det botaniske lægemiddel, der skal bruges i denne kliniske forskning: Det botaniske lægemiddel, der skal bruges i denne kliniske forskning, er en phytofarmaceutisk tablet fremstillet af Good Manufacturing Practices (GMP) indeholdende et oprenset, standardiseret og patenteret ekstrakt af Andrographis paniculata Nees (Acanthaceae) ) {U.S. Patent: 8.084.495 B2; Dato: 27. december 2011} (ApE).

Dette er en medicinsk etårig plante, hjemmehørende i Indien og Kina, hvis aktive forbindelser er bitre diterpenoidlaktoner såsom og især 14-deoxyandrographolide, Neoandrographolide og specielt Andrographolide, som har vist sig særligt effektivt til at regulere immunresponset (7, 9).

De cellulære og molekylære mekanismer, der er ansvarlige for de immunmodulerende og antiinflammatoriske egenskaber af Andrographolide, er for det meste stadig ukendte. Nylige undersøgelser med in vitro og in vivo assays indikerer dog, at 10 mikromol (µM) pr. liter hæmmer Tumoral Necrosis Factor Beta (NF-kB). Specifikt interfererer Andrographolide i koncentrationer på 10 mikromol (uM) pr. liter med DNA-binding af NF-kB (10) ved at reducere ekspressionen af ​​COX-2 i neutrofiler induceret med Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine (fMLP) og Blodpladeaktivering Faktor (PAF). Andrographolide reducerer desuden interferon gamma (IFNg) og IL-2-produktion i Concanavalin A (Con A)-inducerede T-celler uden at påvirke cellernes levedygtighed eller inducere apoptose, hvilket også mindsker thymocytapoptose induceret af kortikosteroider. Ydermere er Andrographolide og 14-deoxyandrographolide i stand til at hæmme ekstracellulære signalregulerede kinaser 1/2 (ERK1/2) phosphorylering i henholdsvis T-celler og neutrofiler (11, 12).

Sikkerhedsindstillinger: Toksicitet og tolerance Analyse af akut og subkronisk toksicitet af ApE hos gnavere og grise, ved hjælp af basiskomponenten af ​​ApE er blevet udført i vores laboratorium på Institut for Farmakologi og Toksikologi, Universidad Austral de Chile, og iflg. retningslinjerne for god laboratoriepraksis (GLP) fra Fødevarestyrelsen (FDA). Der er også udført kliniske fase I og II kliniske studier plus kontrolleret daglig behandling af 12 patienter med forskellige reumatoid tilstande og andre 8 patienter med recidiverende remitterende multipel sklerose (RRMS) i mere end fem år. Alle disse observationer har bevist en bred vifte af doseringssikkerhed uden nogen påvist toksiske virkninger ved en terapeutisk dosis på 2 milligram pr. kilogram kropsvægt.

Hypotese: I eksperimentelle inflammatoriske og humane autoimmune sygdomme, såsom reumatoid arthritis og relaterede tilstande (17, 19), og også i dyremodeller, hvor eksperimentel autoimmun encephalitis (EAE) er induceret, har vi for nylig vist, at Andrographolide kan reducere den kliniske symptomer og udfald af denne sygdom (6), som vi nu har foreslået denne kliniske undersøgelse i RRMS til.