Estudo de eficácia do extrato padronizado purificado de Andrographis Paniculata (ApE) em pacientes com esclerose múltipla (EM) (PCNS-EM)

Introdução: A esclerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante crônica do sistema nervoso central que afeta predominantemente adultos jovens (1). Embora sua etiologia ainda não tenha sido elucidada, as evidências apontam para uma patogênese autoimune, onde se pensa que as células T autorreativas e específicas da mielina de diferenciação quatro e oito (CD4) e (CD8) desempenham um papel importante ao reagir e destruindo a bainha de mielina (2). Sem biomarcadores plasmáticos para determinar a atividade da doença por medições clínicas de rotina, foi descrita a existência de um padrão de citocinas pró-inflamatórias, com gama aumentada de Interferon (IFN), Fator de Necrose Tumoral alfa (TNFa) e Interleucina 12 (IL-12), como bem como um declínio nas citocinas anti-inflamatórias Interleucina 10 (IL10) e Interleucina 4 (IL4) (3). Até o momento, o tratamento mais comum para EM é a imunomodulação com interferon beta, embora seu custo/efetividade tenha sido questionado4.

Independentemente da forma progressiva e da existência de surtos, o sintoma fadiga é um dos mais frequentes e incapacitantes nos doentes com EM. Os mecanismos patogênicos propostos são múltiplos, embora sua fisiopatologia exata seja desconhecida. Além disso, ainda não existe um tratamento que tenha se mostrado totalmente eficaz em interromper a progressão da doença (5). Descrição do fármaco botânico a ser utilizado nesta pesquisa clínica: O fármaco botânico a ser utilizado nesta pesquisa clínica, é um comprimido fitofarmacêutico de Boas Práticas de Fabricação (BPF) contendo extrato purificado, padronizado e patenteado de Andrographis paniculata Nees (Acanthaceae ) {NÓS. Patente: 8.084.495 B2; Data: 27 de dezembro de 2011} (ApE).

Esta é uma planta medicinal anual, nativa da Índia e da China, cujos compostos ativos são lactonas diterpenoides amargas, como e especialmente 14-deoxyandrographolide, Neoandrographolide e especialmente Andrographolide, que se mostrou particularmente eficaz na regulação da resposta imune (7, 9).

Os mecanismos celulares e moleculares responsáveis ​​pelas propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias do Andrographolide são, em sua maioria, ainda desconhecidos. No entanto, estudos recentes com ensaios in vitro e in vivo indicam que 10 micromol (µM) por litro inibe o Fator de Necrose Tumoral Beta (NF-kB). Especificamente, Andrographolide em concentrações de 10 micromol (uM) por litro interfere com a ligação ao DNA de NF-kB (10), reduzindo a expressão de COX-2 em neutrófilos induzidos com Formil-Metionil-Leucil-Fenilalanina (fMLP) e Ativação de Plaquetas Fator (PAF). Além disso, Andrographolide reduz a produção de Interferon gama (IFNg) e IL-2 em células T induzidas por Concanavalina A (Con A), sem afetar a viabilidade celular ou induzir apoptose, diminuindo também a apoptose de timócitos induzida por corticosteróides. Além disso, Andrographolide e 14-deoxyandrographolide são capazes de inibir a fosforilação de quinases reguladas por sinal extracelular 1/2 (ERK1/2) em células T e neutrófilos, respectivamente (11, 12).

Cenários de segurança: Toxicidade e tolerância Análises de toxicidade aguda e subcrônica de ApE em roedores e porcos, usando o componente básico de ApE, foram realizadas em nosso laboratório no Instituto de Farmacologia e Toxicologia, Universidade Austral do Chile, e de acordo com as diretrizes de Boas Práticas de Laboratório (GLP) da Food Administration Agency (FDA). Além disso, estudos clínicos de fase I e II foram realizados, além de tratamento diário controlado de 12 pacientes com diferentes condições reumatóides e outros 8 pacientes com Esclerose Múltipla Remitente Recorrente (EMRR) por mais de cinco anos. Todas essas observações provaram uma ampla gama de segurança de dosagem sem quaisquer efeitos tóxicos detectados na dose terapêutica de 2 miligramas por quilograma de peso corporal.

Hipótese: Em doenças autoimunes humanas e inflamatórias experimentais, como artrite reumatóide e condições relacionadas (17, 19), e também em modelos animais nos quais a Encefalite Autoimune Experimental (EAE) é induzida, mostramos recentemente que Andrographolide pode reduzir significativamente o quadro clínico sintomas e evolução desta doença (6), para a qual propusemos agora este estudo clínico em EMRR.