Tutkimus TG-2349:n tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi yhdessä Peg-interferonin ja ribaviriinin kanssa potilailla, joilla on krooninen hepatiitti C -viruksen genotyyppi 1b -infektio

Sisällyttämiskriteerit:

1. Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Itä-Aasialaiset koehenkilöt, miehet tai naiset, ja ikä 18 (tai laillinen täysi-ikäinen) ja 70 vuoden välillä lähtötilanteessa/päivä 1.
3. Painoindeksi (BMI) on 18,0-35,0 kg/m2 (mukaan lukien) ja ruumiinpaino ≥ 40 kg.
4. Kroonisen hepatiitti C:n (CHC) esiintyminen alla dokumentoidulla tavalla:

(1) Positiivinen anti-HCV-vasta-ainetesti tai positiivinen HCV-RNA tai positiivinen HCV-genotyyppitesti vähintään 6 kuukautta ennen lähtötilanteen/päivän 1 käyntiä tai (2) Maksabiopsia tai FibroTest, joka on tehty ennen lähtötilanteen/päivän 1 käyntiä todisteita kroonisesta HCV-infektiosta, kuten fibroosin ja/tai tulehduksen esiintyminen.

5. Positiivinen HCV-vasta-aineelle seulonnassa. 6. HCV RNA -taso ≥ 1 x 10000 IU/ml seulonnassa keskuslaboratorion määrittämänä.

7. Genotyypin 1b HCV-infektion esiintyminen seulonnassa keskuslaboratorion määrittämänä. Kaikki epävarmat tulokset sulkevat kohteen tutkimukseen osallistumisen ulkopuolelle.

8. Aiemmin HCV-hoitoa saamaton määritellään aiempaa hoitoa millään interferonilla (IFN), ribaviriinilla (RBV) tai muulla hyväksytyllä tai tutkittavalla HCV-spesifisellä aineella.

9. Kirroosin puuttuminen

Kirroosi, joka määritellään joksikin seuraavista:

1. Maksabiopsia, jossa näkyy kirroosi (esim. Metavir-pisteet = 4 tai Ishak ≥ 5).
2. FibroScan osoittaa kirroosia tai tuloksia > 12,5 kPa.
3. FibroTest-fibroosipistemäärä > 0,58 ja APRI (AST: verihiutaleiden suhdeindeksi) > 2 seulonnan aikana.

Jos kirroosia ei ole lopullista diagnoosia edellä mainituilla kriteereillä, tarvitaan maksabiopsia; maksan biopsian tulokset korvaavat ei-invasiiviset testitulokset ja niitä pidetään lopullisina.

10. Seulonta-EKG ilman kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia. 11. Koehenkilöillä on oltava seuraavat laboratorioparametrit seulonnassa:

1. ALT ≤ 10 × normaalin yläraja (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN paitsi aiemmin Gilbertin oireyhtymä. Jos Gilbertin oireyhtymä on ehdotettu etiologia, kokonaisbilirubiinin on oltava ≤ 2 × ULN.
4. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/mm3
5. Verihiutalemäärä ≥ 90 000 solua/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH) ja vapaa T4 ≤ ULN
8. Kreatiniinipuhdistuma (CLcr) ≥ 60 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöllä
9. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN
10. Hemoglobiini ≥ 11 g/dl naishenkilöillä; ≥ 12 g/dl miehillä
11. Albumiini ≥ 3,5 g/dl
12. INR (kansainvälinen normalisoitu protrombiiniajan suhde) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö ole vakaa INR-arvoon vaikuttavalla antikoagulanttiohjelmalla
13. Anti-nukleaariset vasta-aineet (ANA) ≤ 1:320. 12. Tutkittavan terveydentilan on oltava yleisesti ottaen hyvä, lukuun ottamatta tutkijan määrittämää kroonista HCV-infektiota.

13. Tutkittavan on kyettävä noudattamaan tutkimuslääkkeen annosteluohjeita ja kyettävä suorittamaan tutkimusten arviointien aikataulu, mukaan lukien kaikki vaaditut hoidon jälkeiset käynnit.

14. Naispuolinen koehenkilö on oikeutettu osallistumaan tutkimukseen, jos vahvistetaan, että hän on:

(1) Ei raskaana tai imetä. (2) Ei-hedelmöitysikäiset (eli naiset, joilta on poistettu kohdun poisto, joilta on poistettu molemmat munasarjat tai joilla on lääketieteellisesti dokumentoitu munasarjojen vajaatoiminta tai jotka ovat postmenopausaalisilla naisilla - yli 50-vuotiaat naiset, joiden kuukautiset ovat keskeytyneet (≥12 kuukaudeksi) ), tai (3) hedelmällisessä iässä olevat (eli naiset, joille ei ole tehty kohdunpoistoa, molempia munasarjoja ei ole poistettu eikä heillä ole lääketieteellisesti dokumentoitua munasarjojen vajaatoimintaa).

Amenorreaa sairastavien alle 50-vuotiaiden naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä. Näillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen virtsaraskaustesti lähtötilanteessa/päivä 1 käynnillä ennen satunnaistamista. Heidän on myös hyväksyttävä yksi seuraavista seulonnasta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta:

- Täydellinen pidättäytyminen yhdynnästä. Jaksottainen pidättäytyminen yhdynnästä (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ei ole sallittua.

Tai - Yhden seuraavista alla luetelluista ehkäisymenetelmistä johdonmukainen ja oikea käyttö kondomia oikein käyttävän mieskumppanin lisäksi seulonnasta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta:

1. kohdunsisäinen laite (IUD), jonka epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa
2. naisten estemenetelmä: kohdunkaulan korkki tai pallea spermisidillä
3. munanjohtimen sterilointi
4. vasektomia mieskumppanilla
5. hormonipitoinen ehkäisyvalmiste:

i. levonorgestreelin implantit ii. ruiskeena annettava progesteroni iii. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet (joko yhdistelmä tai vain progesteroni) iv. ehkäisy emätinrengas v. transdermaalinen ehkäisylaastari. 15. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään kondomia johdonmukaisesti ja oikein, kun taas heidän naiskumppaninsa suostuu käyttämään yhtä yllä luetelluista ehkäisymenetelmistä seulonnasta 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

16. Miespuolisten koehenkilöiden on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta seulonnassa vähintään 6 kuukauden kuluttua viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Kirroosin esiintyminen.
2. Positiivinen serologinen testi IgM anti-HAV (hepatiitti A-virus) vasta-aineelle tai HBsAg:lle seulonnassa.
3. Positiivinen ELISA-testi HIV-1:lle tai HIV-2:lle seulonnassa.
4. Krooninen maksasairaus, jonka etiologia ei ole HCV (esim. hemokromatoosi, Wilsonin tauti, alfa-1-antitrypsiinin puutos, kolangiitti).
5. Yli 400 ml:n verenluovutus tai menetys kahden kuukauden aikana ennen lähtötilannetta/päivää 1.
6. Kliinisesti merkityksellinen huumeiden väärinkäyttö 12 kuukauden sisällä seulonnasta. Positiivinen lääkeseulonta sulkee pois koehenkilöt, ellei sitä voida selittää määrätyllä lääkkeellä; diagnoosin ja reseptin tulee olla tutkijan hyväksymä.
7. Alkoholin väärinkäyttö määriteltynä AUDIT-pisteellä ≥ 8.
8. RBV- tai IFN-hoidon vasta-aiheet, mukaan lukien hemoglobinopatiat (esim. suuri talassemia tai sirppisoluanemia), autoimmuuninen kilpirauhastulehdus tai muut autoimmuunisairaudet, mukaan lukien autoimmuunihepatiitti.
9. Raskaana oleva tai imettävä nainen tai mies raskaana olevan naiskumppanin kanssa.
10. Kiellettyjen lääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä lähtötilanteen/päivän 1 käynnistä:

(1) Hematologiset stimuloivat aineet (esim. erytropoieesia stimuloivat aineet [ESA:t], granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä [G-CSF] ja trombopoietiini [TPO] -mimeetit) (2) Systeemisten immunosuppressanttien, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, kortikosteroidit jatkuva käyttö (prednisonia ekvivalentti > 10 mg/vrk yli 2 viikon ajan), atsatiopriini tai monoklonaaliset vasta-aineet (esim. infliksimabi) (3) Tutkimusaineet tai -laitteet mihin tahansa indikaatioon (4) Lääkkeet, jotka on kielletty RBV:n tai IFN:n reseptitietojen perusteella (5) Kaikki taulukossa 6-2 luetellut kielletyt lääkkeet. 11. Tunnettu yliherkkyys RBV:lle, IFN:lle, TG-2349:lle, sulfalääkkeille tai valmisteen apuaineille.

12. Nykyinen tai aikaisempi historia jostakin seuraavista:

1. Kliinisesti merkittävä sairaus (muu kuin HCV) tai mikä tahansa muu vakava lääketieteellinen häiriö, joka voi häiritä kohteen hoitoa, arviointia tai protokollan noudattamista; Myös potilaat, jotka ovat parhaillaan arvioitavana mahdollisesti kliinisesti merkittävän sairauden (muu kuin HCV) varalta, ovat myös poissuljettuja.
2. Ruoansulatuskanavan häiriö tai leikkauksen jälkeinen tila, joka voi häiritä tutkimuslääkkeiden imeytymistä.
3. Vaikeudet veren keräämisessä ja/tai huono laskimopääsy flebotomiaa varten.
4. Kliininen maksan vajaatoiminta (eli askites, enkefalopatia tai suonikohjujen verenvuoto).
5. Keskushermoston (CNS) trauma, kohtaushäiriö, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
6. Kiinteän elimen siirto.
7. Merkittävä sydänsairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sydäninfarkti EKG:n ja/tai kliinisen historian perusteella).
8. Merkittävä keuhkosairaus tai porfyria.
9. Kliinisesti merkittävä verkkokalvon sairaus
10. Psykiatrinen sairaalahoito, itsemurhayritys ja/tai vammaisuus psykiatrisen sairauden seurauksena viimeisen 5 vuoden aikana. Koehenkilöt, joilla on psykiatrinen sairaus (ilman edellä mainittuja sairauksia), jotka ovat hyvin hallinnassa vakaalla hoito-ohjelmalla vähintään 12 kuukauden ajan ennen lähtötilannetta/päivää 1 tai jotka eivät ole tarvinneet lääkitystä viimeisten 12 kuukauden aikana.
11. Pahanlaatuisuus 5 vuoden sisällä ennen seulontaa, lukuun ottamatta tiettyjä syöpiä, jotka parannetaan kokonaan kirurgisella resektiolla (tyvisoluihosyöpä jne.). Kohteet, joita arvioidaan mahdollisen pahanlaatuisuuden varalta, eivät ole kelvollisia.
12. Merkittävä lääkeaineallergia (kuten anafylaksia tai hepatotoksisuus).