En studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av TG-2349 i kombination med Peg-interferon och Ribavirin hos patienter med kronisk hepatit C-virus Genotyp 1b-infektion

Inklusionskriterier:

1. Vill och kan ge skriftligt informerat samtycke.
2. Östasiatiska försökspersoner, män eller kvinnor, och ålder mellan 18 (eller laglig vuxen ålder) och 70 år, inklusive, vid baslinjen/dag 1.
3. Body mass index (BMI) i intervallet 18,0 till 35,0 kg/m2 (inklusive) och kroppsvikt ≥ 40 kg.
4. Förekomst av kronisk hepatit C (CHC) enligt nedan:

(1) Ett positivt anti-HCV-antikroppstest eller positivt HCV-RNA eller positivt HCV-genotypningstest minst 6 månader före baslinjebesöket/dag 1 eller (2) en leverbiopsi eller fibrotest utfört före baslinjebesöket/dag 1-besöket med tecken på kronisk HCV-infektion, såsom närvaron av fibros och/eller inflammation.

5. Positivt för anti-HCV-antikropp vid screening. 6. Förekomst av en HCV RNA-nivå ≥ 1 x 10 000 IE/ml vid screening, bestämt av centrallaboratoriet.

7. Förekomst av HCV-infektion av genotyp 1b vid screening som fastställts av Centrallaboratoriet. Alla icke-definitiva resultat kommer att utesluta försökspersonen från studiedeltagande.

8. HCV-behandlingsnaiv definierad som ingen tidigare terapi med något interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller annat godkänt eller undersökt HCV-specifikt medel.

9. Frånvaro av cirros

Cirros definierad som något av följande:

1. Leverbiopsi som visar cirros (t.ex. Metavir-poäng = 4 eller Ishak-poäng ≥ 5).
2. FibroScan visar cirros eller resultat > 12,5 kPa.
3. FibroTest fibros-poäng på > 0,58 och APRI (AST: blodplättsförhållandeindex) på > 2 under screening.

Om ingen definitiv diagnos av cirros enligt ovanstående kriterier, krävs en leverbiopsi; leverbiopsiresultat kommer att ersätta icke-invasiva testresultat och anses vara definitiva.

10. Screening av EKG utan kliniskt signifikanta avvikelser. 11. Försökspersoner måste ha följande laboratorieparametrar vid screening:

1. ALT ≤ 10 × den övre normalgränsen (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN förutom tidigare Gilberts syndrom. Om Gilberts syndrom är den föreslagna etiologin måste det totala bilirubinet vara ≤ 2 × ULN.
4. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 celler/mm3
5. Trombocytantal ≥ 90 000 celler/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och fritt T4 ≤ ULN
8. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
10. Hemoglobin ≥ 11 g/dL för kvinnliga försökspersoner; ≥ 12 g/dL för manliga försökspersoner
11. Albumin ≥ 3,5 g/dL
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN såvida inte patienten är stabil på en antikoagulantregim som påverkar INR
13. Anti-nukleära antikroppar (ANA) ≤ 1:320. 12. Försökspersonen måste ha allmänt god hälsa, med undantag för kronisk HCV-infektion, enligt bedömning av utredaren.

13. Försökspersonen måste kunna följa doseringsinstruktionerna för administrering av studieläkemedlet och kunna fullfölja studieschemat med bedömningar, inklusive alla nödvändiga besök efter behandling.

14. En kvinnlig försöksperson är berättigad att delta i studien om det bekräftas att hon är:

(1) Inte gravid eller ammande. (2) Av icke-fertil ålder (dvs kvinnor som har genomgått en hysterektomi, har tagit bort båda äggstockarna eller medicinskt dokumenterad ovariesvikt, eller är postmenopausala - kvinnor > 50 år med upphörande (i ≥12 månader) av tidigare förekommande menstruationer ), eller (3) i fertil ålder (dvs kvinnor som inte har genomgått en hysterektomi, inte har tagit bort båda äggstockarna och inte har haft medicinskt dokumenterad äggstockssvikt).

Kvinnor ≤ 50 år med amenorré kommer att anses vara i fertil ålder. Dessa kvinnor måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt uringraviditetstest vid baslinjebesöket/dag 1 före randomisering. De måste också godkänna något av följande från screening till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet:

- Fullständig avhållsamhet från samlag. Periodisk avhållsamhet från samlag (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) är inte tillåten.

Eller - Konsekvent och korrekt användning av 1 av följande preventivmedel som listas nedan, förutom en manlig partner som korrekt använder kondom, från screening till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet:

1. intrauterin enhet (IUD) med en felfrekvens på < 1 % per år
2. kvinnlig barriärmetod: cervikal mössa eller diafragma med spermiedödande medel
3. tubal sterilisering
4. vasektomi hos manlig partner
5. hormonhaltiga preventivmedel:

i. implantat av levonorgestrel ii. injicerbart progesteron iii. orala preventivmedel (antingen kombinerade eller endast progesteron) iv. preventivmedel vaginalring v. transdermalt p-plåster. 15. Manliga försökspersoner måste gå med på att konsekvent och korrekt använda kondom, medan deras kvinnliga partner går med på att använda en av preventivmetoderna som anges ovan, från screening till 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

16. Manliga försökspersoner måste gå med på att avstå från spermiedonation från screening till minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Förekomst av cirros.
2. Positivt serologiskt test för IgM anti-HAV (hepatit A-virus) antikropp eller HBsAg vid screening.
3. Positivt ELISA-test för HIV-1 eller HIV-2 vid screening.
4. Kronisk leversjukdom av en icke-HCV-etiologi (t.ex. hemokromatos, Wilsons sjukdom, alfa-1-antitrypsinbrist, kolangit).
5. Donation eller förlust av mer än 400 ml blod inom 2 månader före Baseline/Dag 1.
6. Kliniskt relevant drogmissbruk inom 12 månader efter screening. En positiv läkemedelsscreening kommer att utesluta försökspersoner om det inte kan förklaras av en ordinerad medicin; diagnosen och ordinationen måste godkännas av utredaren.
7. Alkoholmissbruk enligt definitionen av en AUDIT-poäng på ≥ 8.
8. Kontraindikationer för RBV- eller IFN-terapi, inklusive hemoglobinopatier (t.ex. thalassemi major eller sickle-cell anemi), autoimmun tyreoidit eller andra autoimmuna sjukdomar inklusive autoimmun hepatit.
9. Gravid eller ammande kvinna eller man med gravid kvinnlig partner.
10. Användning av förbjudna läkemedel inom 30 dagar efter besöket vid baslinjen/dag 1:

(1) hematologiska stimulerande medel (t.ex. erytropoes-stimulerande medel [ESA], granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF] och trombopoietin [TPO]-härmare) (2) Kronisk användning av systemiska immunsuppressiva medel inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider (prednison ekvivalent med > 10 mg/dag i > 2 veckor), azatioprin eller monoklonala antikroppar (t.ex. infliximab) (3) Undersökningsmedel eller utrustning för alla indikationer (4) Läkemedel ej tillåtna enligt förskrivningsinformation om RBV eller IFN (5) Eventuella förbjudna läkemedel som anges i Tabell 6-2. 11. Känd överkänslighet mot RBV, IFN, TG-2349, sulfa-läkemedel eller formuleringshjälpämnen.

12. Aktuell eller tidigare historia av något av följande:

1. Kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) eller någon annan allvarlig medicinsk störning som kan störa patientens behandling, bedömning eller efterlevnad av protokollet; försökspersoner som för närvarande utvärderas för en potentiellt kliniskt signifikant sjukdom (annan än HCV) är också uteslutna.
2. Gastrointestinal störning eller postoperativt tillstånd som kan störa absorptionen av studieläkemedlen.
3. Svårigheter med bloduppsamling och/eller dålig venös tillgång för flebotomi.
4. Klinisk leverdekompensation (d.v.s. ascites, encefalopati eller variceal blödning).
5. Trauma i centrala nervsystemet (CNS), krampanfall, stroke eller övergående ischemisk attack.
6. Solid organtransplantation.
7. Signifikant hjärtsjukdom (inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt baserat på EKG och/eller klinisk historia).
8. Betydande lungsjukdom eller porfyri.
9. Kliniskt signifikant retinal sjukdom
10. Psykiatrisk sjukhusvistelse, självmordsförsök och/eller en period av funktionshinder till följd av sin psykiatriska sjukdom inom de senaste 5 åren. Patienter med psykiatrisk sjukdom (utan de tidigare nämnda tillstånden) som är välkontrollerade på en stabil behandlingsregim i minst 12 månader före Baseline/Dag 1 eller som inte har behövt medicinera under de senaste 12 månaderna kan inkluderas.
11. Malignitet inom 5 år före screening, med undantag för specifika cancerformer som är helt botade genom kirurgisk resektion (hudcancer i basalceller, etc.). Försökspersoner under utvärdering för möjlig malignitet är inte berättigade.
12. Betydande läkemedelsallergi (som anafylaxi eller levertoxicitet).