Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do TG-2349 em combinação com interferon peg e ribavirina em indivíduos com infecção crônica pelo genótipo 1b do vírus da hepatite C

Critério de inclusão:

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
2. Indivíduos do leste asiático, homens ou mulheres, com idade entre 18 (ou idade legal de adulto) e 70 anos, inclusive, na linha de base/dia 1.
3. Índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18,0 a 35,0 kg/m2 (inclusive) e peso corporal ≥ 40 kg.
4. Presença de hepatite C crônica (CHC) conforme documentado abaixo:

(1) Um teste de anticorpo anti-HCV positivo ou RNA de HCV positivo ou teste de genotipagem de HCV positivo pelo menos 6 meses antes da consulta inicial/dia 1 ou (2) uma biópsia hepática ou FibroTest realizado antes da consulta inicial/dia 1 com evidência de infecção crônica pelo VHC, como a presença de fibrose e/ou inflamação.

5. Positivo para anticorpo anti-HCV na triagem. 6. Presença de nível de HCV RNA ≥ 1 x 10.000 UI/mL na Triagem conforme determinado pelo Laboratório Central.

7. Presença de infecção por HCV genótipo 1b na triagem conforme determinado pelo Laboratório Central. Quaisquer resultados não definitivos excluirão o sujeito da participação no estudo.

8. Naïve ao tratamento do VHC definido como nenhuma terapia anterior com qualquer interferon (IFN), ribavirina (RBV) ou outro agente específico do VHC aprovado ou em investigação.

9. Ausência de cirrose

Cirrose definida como qualquer um dos seguintes:

1. Biópsia hepática mostrando cirrose (por exemplo, pontuação Metavir = 4 ou pontuação Ishak ≥ 5).
2. FibroScan mostrando cirrose ou resultados > 12,5 kPa.
3. Pontuação de fibrose FibroTest de > 0,58 e APRI (AST: índice de razão plaquetária) de > 2 durante a Triagem.

Se não houver diagnóstico definitivo de cirrose pelos critérios acima, é necessária uma biópsia hepática; os resultados da biópsia hepática substituirão os resultados dos testes não invasivos e serão considerados definitivos.

10. Triagem de ECG sem anormalidades clinicamente significativas. 11. Os indivíduos devem ter os seguintes parâmetros laboratoriais na Triagem:

1. ALT ≤ 10 × o limite superior do normal (ULN)
2. AST ≤ 10 × LSN
3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN, exceto história de síndrome de Gilbert. Se a síndrome de Gilbert for a etiologia proposta, a bilirrubina total deve ser ≤ 2 × LSN.
4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500 células/mm3
5. Contagem de plaquetas ≥ 90.000 células/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5%
7. Hormônio estimulante da tireoide (TSH) e T4 livre ≤ LSN
8. Depuração de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculada pela equação de Cockcroft-Gault
9. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
10. Hemoglobina ≥ 11 g/dL para mulheres; ≥ 12 g/dL para indivíduos do sexo masculino
11. Albumina ≥ 3,5 g/dL
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja estável em um regime anticoagulante que afete o INR
13. Anticorpos antinucleares (ANA) ≤ 1:320. 12. O sujeito deve ter boa saúde, com exceção da infecção crônica por HCV, conforme determinado pelo investigador.

13. O sujeito deve ser capaz de cumprir as instruções de dosagem para administração do medicamento do estudo e concluir o cronograma de avaliações do estudo, incluindo todas as visitas pós-tratamento necessárias.

14. Um sujeito do sexo feminino é elegível para entrar no estudo se for confirmado que ela é:

(1) Não está grávida ou amamentando. (2) Sem potencial para engravidar (ou seja, mulheres que fizeram histerectomia, tiveram ambos os ovários removidos ou falha ovariana clinicamente documentada, ou estão na pós-menopausa - mulheres > 50 anos de idade com interrupção (por ≥12 meses) da menstruação anterior ) ou (3) Com potencial para engravidar (ou seja, mulheres que não fizeram histerectomia, não tiveram ambos os ovários removidos e não tiveram insuficiência ovariana documentada clinicamente).

Mulheres ≤ 50 anos de idade com amenorreia serão consideradas com potencial para engravidar. Essas mulheres devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo na urina na consulta inicial/dia 1 antes da randomização. Eles também devem concordar com um dos seguintes desde a triagem até 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo:

- Abstinência total de relações sexuais. A abstinência periódica de relações sexuais (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é permitida.

Ou - Uso consistente e correto de 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade listados abaixo, além de um parceiro masculino que usa preservativo corretamente, desde a triagem até 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo:

1. dispositivo intrauterino (DIU) com taxa de falha < 1% ao ano
2. método de barreira feminina: capuz cervical ou diafragma com agente espermicida
3. esterilização tubária
4. vasectomia em parceiro masculino
5. anticoncepcional contendo hormônio:

eu. implantes de levonorgestrel ii. progesterona injetável iii. contraceptivos orais (combinados ou apenas progesterona) iv. anel vaginal contraceptivo v. adesivo contraceptivo transdérmico. 15. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativo de forma consistente e correta, enquanto sua parceira concorda em usar 1 dos métodos de controle de natalidade listados acima, desde a triagem até 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

16. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se da doação de esperma da Triagem até pelo menos 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.

Critério de exclusão:

1. Presença de cirrose.
2. Teste sorológico positivo para anticorpo IgM anti-HAV (vírus da hepatite A) ou HBsAg na triagem.
3. Teste ELISA positivo para HIV-1 ou HIV-2 na Triagem.
4. Doença hepática crônica de etiologia não-HCV (por exemplo, hemocromatose, doença de Wilson, deficiência de alfa-1 antitripsina, colangite).
5. Doação ou perda de mais de 400 mL de sangue dentro de 2 meses antes da linha de base/dia 1.
6. Abuso de drogas clinicamente relevantes dentro de 12 meses da triagem. Uma triagem de drogas positiva excluirá indivíduos, a menos que possa ser explicada por um medicamento prescrito; o diagnóstico e a prescrição devem ser aprovados pelo Investigador.
7. Uso indevido de álcool conforme definido por uma pontuação AUDIT ≥ 8.
8. Contra-indicações à terapia com RBV ou IFN, incluindo hemoglobinopatias (por exemplo, talassemia maior ou anemia falciforme), tireoidite autoimune ou outras doenças autoimunes, incluindo hepatite autoimune.
9. Mulher ou homem grávida ou amamentando com parceira grávida.
10. Uso de qualquer medicamento proibido dentro de 30 dias da visita inicial/dia 1:

(1) Agentes estimulantes hematológicos (por exemplo, agentes estimulantes da eritropoiese [ESAs], fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF] e miméticos de trombopoietina [TPO]) (equivalente de prednisona > 10 mg/dia por > 2 semanas), azatioprina ou anticorpos monoclonais (por exemplo, infliximabe) (3) Agentes ou dispositivos em investigação para qualquer indicação (4) Medicamentos não permitidos por informações de prescrição de RBV ou IFN (5) Quaisquer medicamentos proibidos listados na Tabela 6-2. 11. Hipersensibilidade conhecida a RBV, IFN, TG-2349, sulfas ou excipientes de formulações.

12. Histórico atual ou anterior de qualquer um dos seguintes:

1. Doença clinicamente significativa (que não seja HCV) ou qualquer outro distúrbio médico importante que possa interferir no tratamento, avaliação ou conformidade do sujeito com o protocolo; indivíduos atualmente sob avaliação para uma doença clinicamente significativa (que não seja HCV) também são excluídos.
2. Distúrbio gastrointestinal ou condição pós-operatória que possa interferir na absorção dos medicamentos do estudo.
3. Dificuldade na coleta de sangue e/ou acesso venoso deficiente para fins de flebotomia.
4. Descompensação hepática clínica (ou seja, ascite, encefalopatia ou hemorragia varicosa).
5. Trauma do sistema nervoso central (SNC), distúrbio convulsivo, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
6. Transplante de órgãos sólidos.
7. Doença cardíaca significativa (incluindo, entre outros, infarto do miocárdio com base no ECG e/ou história clínica).
8. Doença pulmonar significativa ou porfiria.
9. Doença retiniana clinicamente significativa
10. Hospitalização psiquiátrica, tentativa de suicídio e/ou período de incapacidade como resultado de sua doença psiquiátrica nos últimos 5 anos. Indivíduos com doença psiquiátrica (sem as condições mencionadas anteriormente) que estão bem controlados em um regime de tratamento estável por pelo menos 12 meses antes da linha de base/dia 1 ou não necessitaram de medicação nos últimos 12 meses podem ser incluídos.
11. Malignidade dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de cânceres específicos que são totalmente curados por ressecção cirúrgica (câncer de células basais da pele, etc). Indivíduos sob avaliação para possível malignidade não são elegíveis.
12. Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia ou hepatotoxicidade).