Une étude pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du TG-2349 en association avec le peg-interféron et la ribavirine chez des sujets atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1b

Critère d'intégration:

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
2. Sujets d'Asie de l'Est, hommes ou femmes, et âgés entre 18 (ou l'âge adulte légal) et 70 ans, inclus, au départ/Jour 1.
3. Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,0 et 35,0 kg/m2 (inclus) et poids corporel ≥ 40 kg.
4. Présence d'hépatite C chronique (HCC) comme documenté ci-dessous :

(1) Un test d'anticorps anti-VHC positif ou un ARN du VHC positif ou un test de génotypage du VHC positif au moins 6 mois avant la visite de référence/Jour 1 ou (2) Une biopsie hépatique ou un FibroTest effectué avant la visite de référence/Jour 1 avec preuve d'une infection chronique par le VHC, comme la présence de fibrose et/ou d'inflammation.

5. Positif pour les anticorps anti-VHC lors du dépistage. 6. Présence d'un niveau d'ARN du VHC ≥ 1 x 10 000 UI/mL lors du dépistage tel que déterminé par le Laboratoire central.

7. Présence d'une infection par le VHC de génotype 1b lors du dépistage, telle que déterminée par le Laboratoire central. Tout résultat non définitif exclura le sujet de la participation à l'étude.

8. Naïf de traitement du VHC défini comme aucun traitement antérieur avec un interféron (IFN), la ribavirine (RBV) ou un autre agent spécifique au VHC approuvé ou expérimental.

9. Absence de cirrhose

Cirrhose définie comme l'un des éléments suivants :

1. Biopsie hépatique montrant une cirrhose (par exemple, score Metavir = 4 ou score Ishak ≥ 5).
2. FibroScan montrant une cirrhose ou des résultats > 12,5 kPa.
3. Score de fibrose FibroTest > 0,58 et APRI (AST : indice du rapport plaquettaire) > 2 lors du dépistage.

Si aucun diagnostic définitif de cirrhose selon les critères ci-dessus, une biopsie du foie est nécessaire ; les résultats de la biopsie hépatique remplaceront les résultats des tests non invasifs et seront considérés comme définitifs.

10. ECG de dépistage sans anomalies cliniquement significatives. 11. Les sujets doivent avoir les paramètres de laboratoire suivants lors du dépistage :

1. ALT ≤ 10 × la limite supérieure de la normale (LSN)
2. ASAT ≤ 10 × LSN
3. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN sauf antécédent de syndrome de Gilbert. Si le syndrome de Gilbert est l'étiologie proposée, la bilirubine totale doit être ≤ 2 × LSN.
4. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/mm3
5. Numération plaquettaire ≥ 90 000 cellules/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Hormone stimulant la thyroïde (TSH) et T4 libre ≤ LSN
8. Clairance de la créatinine (CLcr) ≥ 60 mL/min, telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault
9. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN
10. Hémoglobine ≥ 11 g/dL pour les sujets féminins ; ≥ 12 g/dL pour les sujets masculins
11. Albumine ≥ 3,5 g/dL
12. INR (rapport international normalisé pour le temps de prothrombine) ≤ 1,5 x LSN sauf si le sujet est stable sous traitement anticoagulant affectant l'INR
13. Anticorps antinucléaires (ANA) ≤ 1:320. 12. Le sujet doit être généralement en bonne santé, à l'exception de l'infection chronique par le VHC, tel que déterminé par l'investigateur.

13. Le sujet doit être en mesure de se conformer aux instructions de dosage pour l'administration du médicament à l'étude et de suivre le calendrier des évaluations de l'étude, y compris toutes les visites post-traitement requises.

14. Une femme est éligible pour participer à l'étude s'il est confirmé qu'elle est :

(1) Pas enceinte ou allaitante. (2) En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui ont subi une hystérectomie, dont les deux ovaires ont été enlevés ou dont l'insuffisance ovarienne est documentée médicalement, ou qui sont ménopausées - femmes de plus de 50 ans avec arrêt (pendant ≥ 12 mois) des menstruations antérieures ), ou (3) En âge de procréer (c'est-à-dire les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, qui n'ont pas subi l'ablation des deux ovaires et qui n'ont pas eu d'insuffisance ovarienne médicalement documentée).

Les femmes ≤ 50 ans présentant une aménorrhée seront considérées comme en âge de procréer. Ces femmes doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif lors de la visite de référence/jour 1 avant la randomisation. Ils doivent également accepter l'un des éléments suivants à partir du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de médicament(s) à l'étude :

- Abstinence totale de rapports sexuels. L'abstinence périodique des rapports sexuels (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas autorisée.

Ou - Utilisation cohérente et correcte de l'une des méthodes de contraception suivantes énumérées ci-dessous, en plus d'un partenaire masculin qui utilise correctement un préservatif, du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude :

1. dispositif intra-utérin (DIU) avec un taux d'échec < 1 % par an
2. méthode barrière féminine : cape cervicale ou diaphragme avec agent spermicide
3. stérilisation tubaire
4. vasectomie chez un partenaire masculin
5. contraceptif contenant des hormones :

je. implants de lévonorgestrel ii. progestérone injectable iii. contraceptifs oraux (soit combinés, soit à la progestérone seule) iv. anneau vaginal contraceptif v. patch contraceptif transdermique. 15. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser systématiquement et correctement un préservatif, tandis que leur partenaire féminine accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées ci-dessus, du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.

16. Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme de dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose de médicament(s) à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Présence de cirrhose.
2. Test sérologique positif pour les anticorps IgM anti-HAV (virus de l'hépatite A) ou HBsAg lors du dépistage.
3. Test ELISA positif pour le VIH-1 ou le VIH-2 lors du dépistage.
4. Maladie hépatique chronique d'étiologie non liée au VHC (par exemple, hémochromatose, maladie de Wilson, déficit en alfa-1 antitrypsine, cholangite).
5. Don ou perte de plus de 400 mL de sang dans les 2 mois précédant le départ/jour 1.
6. Abus de drogues cliniquement pertinent dans les 12 mois suivant le dépistage. Un dépistage de drogue positif exclura les sujets à moins qu'il ne puisse être expliqué par un médicament prescrit ; le diagnostic et la prescription doivent être approuvés par l'investigateur.
7. Abus d'alcool tel que défini par un score AUDIT ≥ 8.
8. Contre-indications au traitement par RBV ou IFN, y compris les hémoglobinopathies (par exemple, la thalassémie majeure ou la drépanocytose), la thyroïdite auto-immune ou d'autres troubles auto-immuns, y compris l'hépatite auto-immune.
9. Femme enceinte ou allaitante ou homme avec une partenaire féminine enceinte.
10. Utilisation de tout médicament interdit dans les 30 jours suivant la visite de référence/Jour 1 :

(1) Agents stimulants hématologiques (par exemple, agents stimulant l'érythropoïèse [ASE], facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF] et mimétiques de la thrombopoïétine [TPO]) (2) Utilisation chronique d'immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes (équivalent prednisone de > 10 mg/jour pendant > 2 semaines), azathioprine ou anticorps monoclonaux (p. ex., infliximab) (3) Agents ou dispositifs expérimentaux pour toute indication (4) Médicaments interdits selon les informations de prescription de la RBV ou de l'IFN (5) Tous les médicaments interdits répertoriés dans le tableau 6-2. 11. Hypersensibilité connue à la RBV, à l'IFN, au TG-2349, aux sulfamides ou aux excipients de formulation.

12. Antécédents actuels ou antérieurs de l'un des éléments suivants :

1. Maladie cliniquement significative (autre que le VHC) ou tout autre trouble médical majeur pouvant interférer avec le traitement, l'évaluation ou le respect du protocole par le sujet ; les sujets actuellement en cours d'évaluation pour une maladie potentiellement cliniquement significative (autre que le VHC) sont également exclus.
2. Trouble gastro-intestinal ou affection postopératoire pouvant interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude.
3. Difficulté avec le prélèvement sanguin et/ou mauvais accès veineux aux fins de phlébotomie.
4. Décompensation hépatique clinique (c'est-à-dire ascite, encéphalopathie ou hémorragie variqueuse).
5. Traumatisme du système nerveux central (SNC), trouble convulsif, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
6. Transplantation d'organe solide.
7. Maladie cardiaque importante (y compris, mais sans s'y limiter, l'infarctus du myocarde basé sur l'ECG et/ou les antécédents cliniques).
8. Maladie pulmonaire importante ou porphyrie.
9. Maladie rétinienne cliniquement significative
10. Hospitalisation psychiatrique, tentative de suicide et/ou période d'invalidité résultant de leur maladie psychiatrique au cours des 5 dernières années. Les sujets atteints d'une maladie psychiatrique (sans les conditions mentionnées ci-dessus) qui sont bien contrôlées par un régime de traitement stable pendant au moins 12 mois avant la ligne de base/le jour 1 ou qui n'ont pas eu besoin de médicaments au cours des 12 derniers mois peuvent être inclus.
11. Malignité dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de cancers spécifiques entièrement guéris par résection chirurgicale (cancer basocellulaire de la peau, etc.). Les sujets en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas éligibles.
12. Allergie médicamenteuse importante (comme l'anaphylaxie ou l'hépatotoxicité).