Badanie mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa TG-2349 w połączeniu z peg-interferonem i rybawiryną u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1b

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Osoby z Azji Wschodniej, mężczyźni lub kobiety, w wieku od 18 (lub ustawowego wieku dorosłego) do 70 lat włącznie, na początku badania/w dniu 1.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) w zakresie od 18,0 do 35,0 kg/m2 (włącznie) i masa ciała ≥ 40 kg.
4. Obecność przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (PZW C) jak udokumentowano poniżej:

(1) Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał anty-HCV lub dodatni wynik RNA HCV lub dodatni wynik testu genotypowania HCV co najmniej 6 miesięcy przed wizytą w dniu początkowym/dnia 1 lub (2) Biopsja wątroby lub test FibroTest wykonany przed wizytą w dniu początkowym/w dniu 1 z dowody przewlekłego zakażenia HCV, takie jak obecność zwłóknienia i/lub stanu zapalnego.

5. Pozytywny wynik na obecność przeciwciał anty-HCV podczas badania przesiewowego. 6. Obecność miana RNA HCV ≥ 1 x 10 000 IU/mL podczas Badania Przesiewowego, zgodnie z ustaleniami Laboratorium Centralnego.

7. Obecność genotypu 1b zakażenia HCV podczas badania przesiewowego, jak stwierdziła Centralne Laboratorium. Wszelkie nieostateczne wyniki wykluczają uczestnika z udziału w badaniu.

8. Nieleczony HCV zdefiniowany jako brak wcześniejszego leczenia jakimkolwiek interferonem (IFN), rybawiryną (RBV) lub innym zatwierdzonym lub badanym środkiem swoistym dla HCV.

9. Brak marskości

Marskość zdefiniowana jako jedno z poniższych:

1. Biopsja wątroby wykazująca marskość wątroby (np. wynik Metavir = 4 lub wynik Ishaka ≥ 5).
2. FibroScan pokazuje marskość wątroby lub wyniki > 12,5 kPa.
3. Wynik zwłóknienia FibroTest > 0,58 i APRI (AST: wskaźnik współczynnika płytek krwi) > 2 podczas badania przesiewowego.

Jeśli nie ma ostatecznego rozpoznania marskości wątroby na podstawie powyższych kryteriów, wymagana jest biopsja wątroby; wyniki biopsji wątroby zastąpią wyniki badań nieinwazyjnych i zostaną uznane za ostateczne.

10. Badanie przesiewowe EKG bez klinicznie istotnych nieprawidłowości. 11. Podczas badania przesiewowego uczestnicy muszą mieć następujące parametry laboratoryjne:

1. AlAT ≤ 10 × górna granica normy (GGN)
2. AspAT ≤ 10 × GGN
3. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN z wyjątkiem zespołu Gilberta w wywiadzie. Jeśli proponowaną etiologią jest zespół Gilberta, stężenie bilirubiny całkowitej musi być ≤ 2 × GGN.
4. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/mm3
5. Liczba płytek krwi ≥ 90 000 komórek/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5%
7. Hormon stymulujący tarczycę (TSH) i wolne T4 ≤ GGN
8. Klirens kreatyniny (CLcr) ≥ 60 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
9. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN
10. Hemoglobina ≥ 11 g/dl dla kobiet; ≥ 12 g/dl dla mężczyzn
11. Albumina ≥ 3,5 g/dl
12. INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego) ≤ 1,5 x ULN, chyba że pacjent jest stabilny w ramach schematu leczenia przeciwzakrzepowego wpływającego na INR
13. Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) ≤ 1:320. 12. Tester musi być ogólnie w dobrym stanie zdrowia, z wyjątkiem przewlekłego zakażenia HCV, zgodnie z ustaleniami Badacza.

13. Uczestnik musi być w stanie przestrzegać instrukcji dawkowania w celu podania badanego leku i być w stanie ukończyć harmonogram badań, w tym wszystkie wymagane wizyty po leczeniu.

14. Kobieta kwalifikuje się do udziału w badaniu, jeśli zostanie potwierdzone, że:

(1) Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią. (2) Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę (tj. kobiety, które przeszły histerektomię, usunięto oba jajniki lub udokumentowaną medycznie niewydolność jajników lub są po menopauzie - kobiety > 50. roku życia z ustaniem (przez ≥ 12 miesięcy) wcześniejszych miesiączek ) lub (3) w wieku rozrodczym (tj. kobiety, które nie przeszły histerektomii, nie miały usuniętych obu jajników i nie miały udokumentowanej medycznie niewydolności jajników).

Kobiety w wieku ≤ 50 lat z brakiem miesiączki będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę. Te kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemny wynik testu ciążowego z moczu podczas wizyty początkowej/w dniu 1 przed randomizacją. Muszą również wyrazić zgodę na jedno z poniższych działań od Badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków):

- Całkowita abstynencja od współżycia. Okresowa abstynencja od współżycia (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) jest niedozwolona.

Lub - Konsekwentne i prawidłowe stosowanie 1 z poniższych metod antykoncepcji wymienionych poniżej, oprócz partnera płci męskiej, który prawidłowo używa prezerwatywy, od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku (leków):

1. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) ze wskaźnikiem awaryjności < 1% rocznie
2. metoda barierowa dla kobiet: kapturek naszyjkowy lub diafragma ze środkiem plemnikobójczym
3. sterylizacja jajowodów
4. wazektomia u partnera
5. środek antykoncepcyjny zawierający hormony:

ja. implanty lewonorgestrelu ii. progesteron do wstrzykiwań iii. doustne środki antykoncepcyjne (złożone lub zawierające wyłącznie progesteron) iv. antykoncepcyjny krążek dopochwowy v. transdermalny plaster antykoncepcyjny. 15. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie prezerwatyw, podczas gdy ich partnerki zgadzają się na stosowanie 1 z metod kontroli urodzeń wymienionych powyżej, od badania przesiewowego do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).

16. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia podczas badań przesiewowych przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).

Kryteria wyłączenia:

1. Obecność marskości.
2. Pozytywny wynik testu serologicznego na przeciwciała IgM anty-HAV (wirus zapalenia wątroby typu A) lub HBsAg podczas badania przesiewowego.
3. Pozytywny wynik testu ELISA na HIV-1 lub HIV-2 podczas badania przesiewowego.
4. Przewlekła choroba wątroby o etiologii innej niż HCV (np. hemochromatoza, choroba Wilsona, niedobór alfa-1-antytrypsyny, zapalenie dróg żółciowych).
5. Oddanie lub utrata ponad 400 ml krwi w ciągu 2 miesięcy przed punktem wyjściowym/dniem 1.
6. Klinicznie istotne nadużywanie narkotyków w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków wykluczy pacjentów, chyba że można to wyjaśnić przepisanym lekiem; diagnoza i recepta muszą zostać zatwierdzone przez Badacza.
7. Nadużywanie alkoholu określone na podstawie wyniku AUDIT ≥ 8.
8. Przeciwwskazania do terapii RBV lub IFN, w tym hemoglobinopatie (np. talasemia major lub anemia sierpowata), autoimmunologiczne zapalenie tarczycy lub inne choroby autoimmunologiczne, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby.
9. Ciężarna lub karmiąca kobieta lub mężczyzna z ciężarną partnerką.
10. Zażywanie jakichkolwiek zabronionych leków w ciągu 30 dni od wizyty początkowej/dnia 1:

(1) Hematologiczne środki stymulujące (np. czynniki stymulujące erytropoezę [ESA], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF] i mimetyki trombopoetyny [TPO]) (2) Przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych, w tym między innymi kortykosteroidów (ekwiwalent prednizonu > 10 mg/dobę przez > 2 tygodnie), azatiopryna lub przeciwciała monoklonalne (np. infliksymab) (3) Badane środki lub wyroby do dowolnego wskazania (4) Leki niedozwolone na podstawie informacji o RBV lub IFN (5) Wszelkie zakazane leki wymienione w Tabeli 6-2. 11. Znana nadwrażliwość na RBV, IFN, TG-2349, sulfonamidy lub substancje pomocnicze preparatu.

12. Obecna lub wcześniejsza historia któregokolwiek z poniższych:

1. Klinicznie istotna choroba (inna niż HCV) lub jakiekolwiek inne poważne zaburzenie medyczne, które może zakłócać leczenie, ocenę lub przestrzeganie protokołu; wykluczeni są również pacjenci obecnie poddawani ocenie pod kątem potencjalnie istotnej klinicznie choroby (innej niż HCV).
2. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe lub stan pooperacyjny, które mogą zakłócać wchłanianie badanych leków.
3. Trudności z pobieraniem krwi i/lub słaby dostęp żylny do celów flebotomii.
4. Kliniczna dekompensacja czynności wątroby (tj. wodobrzusze, encefalopatia lub krwotok z żylaków).
5. Uraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN), napad padaczkowy, udar lub przemijający napad niedokrwienny.
6. Przeszczep narządów litych.
7. Poważna choroba serca (w tym między innymi zawał mięśnia sercowego na podstawie EKG i/lub wywiadu klinicznego).
8. Znacząca choroba płuc lub porfiria.
9. Klinicznie istotna choroba siatkówki
10. Hospitalizacja psychiatryczna, próba samobójcza i/lub okres niepełnosprawności w wyniku choroby psychicznej w ciągu ostatnich 5 lat. Pacjenci z chorobą psychiczną (bez wcześniej wymienionych stanów), która jest dobrze kontrolowana w ramach stabilnego schematu leczenia przez co najmniej 12 miesięcy przed linią bazową/dniem 1 lub którzy nie wymagali leczenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy, mogą zostać włączeni.
11. Nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem określonych nowotworów, które są całkowicie wyleczone przez resekcję chirurgiczną (rak podstawnokomórkowy skóry itp.). Osoby podlegające ocenie pod kątem możliwej złośliwości nie kwalifikują się.
12. Znaczna alergia na lek (taka jak anafilaksja lub hepatotoksyczność).