Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di TG-2349 in combinazione con Peg-interferone e ribavirina in soggetti con infezione da genotipo 1b del virus dell'epatite C cronica

Criterio di inclusione:

1. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto.
2. Soggetti dell'Asia orientale, maschi o femmine, di età compresa tra 18 (o età adulta legale) e 70 anni inclusi, al basale/giorno 1.
3. Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 e 35,0 kg/m2 (inclusi) e peso corporeo ≥ 40 kg.
4. Presenza di epatite cronica C (CHC) come documentato di seguito:

(1) Un test positivo per gli anticorpi anti-HCV o HCV RNA positivo o un test di genotipizzazione HCV positivo almeno 6 mesi prima della visita al basale/giorno 1 o (2) Una biopsia epatica o un fibrotest eseguito prima della visita al basale/giorno 1 con evidenza di infezione cronica da HCV, come la presenza di fibrosi e/o infiammazione.

5. Positivo per anticorpi anti-HCV allo Screening. 6. Presenza di un livello di RNA dell'HCV ≥ 1 x 10000 IU/mL allo Screening come determinato dal Laboratorio Centrale.

7. Presenza di infezione da HCV di genotipo 1b allo Screening come determinato dal Laboratorio Centrale. Eventuali risultati non definitivi escluderanno il soggetto dalla partecipazione allo studio.

8. Naïve al trattamento per HCV definito come nessuna precedente terapia con interferone (IFN), ribavirina (RBV) o altro agente specifico approvato o sperimentale per HCV.

9. Assenza di cirrosi

Cirrosi come definita come uno qualsiasi dei seguenti:

1. Biopsia epatica che mostra cirrosi (ad esempio, punteggio Metavir = 4 o punteggio Ishak ≥ 5).
2. FibroScan che mostra cirrosi o risultati > 12,5 kPa.
3. Punteggio di fibrosi FibroTest > 0,58 e APRI (AST: indice del rapporto piastrinico) > 2 durante lo screening.

In assenza di una diagnosi definitiva di cirrosi secondo i criteri di cui sopra, è necessaria una biopsia epatica; i risultati della biopsia epatica sostituiranno i risultati dei test non invasivi e saranno considerati definitivi.

10. Screening ECG senza anomalie clinicamente significative. 11. I soggetti devono avere i seguenti parametri di laboratorio allo screening:

1. ALT ≤ 10 × il limite superiore della norma (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN eccetto anamnesi di sindrome di Gilbert. Se la sindrome di Gilbert è l'eziologia proposta, la bilirubina totale deve essere ≤ 2 × ULN.
4. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 cellule/mm3
5. Conta piastrinica ≥ 90.000 cellule/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5%
7. Ormone stimolante la tiroide (TSH) e T4 libero ≤ ULN
8. Clearance della creatinina (CLcr) ≥ 60 ml/min, come calcolato dall'equazione di Cockcroft-Gault
9. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN
10. Emoglobina ≥ 11 g/dL per soggetti di sesso femminile; ≥ 12 g/dL per i soggetti di sesso maschile
11. Albumina ≥ 3,5 g/dL
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non sia stabile con un regime anticoagulante che influisce sull'INR
13. Anticorpi antinucleari (ANA) ≤ 1:320. 12. Il soggetto deve essere generalmente in buona salute, ad eccezione dell'infezione cronica da HCV, come determinato dall'investigatore.

13. Il soggetto deve essere in grado di rispettare le istruzioni di dosaggio per la somministrazione del farmaco in studio e in grado di completare il programma di valutazioni dello studio, comprese tutte le visite post-trattamento richieste.

14. Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare allo studio se è confermato che è:

(1) Non incinta o in allattamento. (2) Non potenzialmente fertili (ovvero donne sottoposte a isterectomia, con entrambe le ovaie rimosse o insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico o in postmenopausa - donne di età > 50 anni con cessazione (per ≥12 mesi) di mestruazioni precedenti ), o (3) in età fertile (ovvero donne che non hanno subito un'isterectomia, non hanno subito l'asportazione di entrambe le ovaie e non hanno avuto insufficienza ovarica documentata dal punto di vista medico).

Le donne di età ≤ 50 anni con amenorrea saranno considerate potenzialmente fertili. Queste donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza su urina negativo alla visita di riferimento/giorno 1 prima della randomizzazione. Devono inoltre accettare una delle seguenti condizioni dallo Screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio:

- Completa astinenza dai rapporti. L'astinenza periodica dai rapporti (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, metodi post-ovulazione) non è consentita.

Oppure - Uso coerente e corretto di 1 dei seguenti metodi di controllo delle nascite elencati di seguito, oltre a un partner maschile che utilizza correttamente un preservativo, dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i oggetto dello studio:

1. dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento < 1% all'anno
2. metodo barriera femminile: cappuccio o diaframma cervicale con agente spermicida
3. sterilizzazione tubarica
4. vasectomia nel partner maschile
5. contraccettivo contenente ormoni:

io. impianti di levonorgestrel ii. progesterone iniettabile iii. contraccettivi orali (combinati o solo progesterone) iv. anello vaginale contraccettivo v. cerotto contraccettivo transdermico. 15. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare in modo coerente e corretto un preservativo, mentre la loro partner di sesso femminile accetta di utilizzare 1 dei metodi di controllo delle nascite sopra elencati, dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

16. I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma dallo Screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di cirrosi.
2. Test sierologico positivo per anticorpi IgM anti-HAV (virus dell'epatite A) o HBsAg allo screening.
3. Test ELISA positivo per HIV-1 o HIV-2 allo Screening.
4. Malattia epatica cronica di eziologia diversa da HCV (per es., emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina, colangite).
5. Donazione o perdita di più di 400 ml di sangue entro 2 mesi prima del basale/giorno 1.
6. Abuso di droghe clinicamente rilevante entro 12 mesi dallo screening. Uno screening antidroga positivo escluderà i soggetti a meno che non possa essere spiegato da un farmaco prescritto; la diagnosi e la prescrizione devono essere approvate dallo sperimentatore.
7. Abuso di alcol come definito da un punteggio AUDIT ≥ 8.
8. Controindicazioni alla terapia con RBV o IFN, comprese le emoglobinopatie (ad esempio, talassemia major o anemia falciforme), tiroidite autoimmune o altre malattie autoimmuni inclusa l'epatite autoimmune.
9. Donna incinta o che allatta o maschio con partner femminile incinta.
10. Uso di qualsiasi farmaco proibito entro 30 giorni dalla visita di riferimento/giorno 1:

(1) Agenti stimolanti ematologici (ad es. agenti stimolanti l'eritropoiesi [ESA], fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF] e mimetici della trombopoietina [TPO]) (2) Uso cronico di immunosoppressori sistemici inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi (equivalente di prednisone > 10 mg/die per > 2 settimane), azatioprina o anticorpi monoclonali (p. es., infliximab) (3) Agenti o dispositivi sperimentali per qualsiasi indicazione (4) Farmaci non consentiti in base alle informazioni sulla prescrizione di RBV o IFN (5) Qualsiasi farmaco proibito elencato nella Tabella 6-2. 11. Ipersensibilità nota a RBV, IFN, TG-2349, farmaci sulfamidici o eccipienti di formulazione.

12. Storia attuale o precedente di uno dei seguenti:

1. Malattia clinicamente significativa (diversa dall'HCV) o qualsiasi altro disturbo medico importante che possa interferire con il trattamento del soggetto, la valutazione o il rispetto del protocollo; sono esclusi anche i soggetti attualmente in valutazione per una malattia potenzialmente clinicamente significativa (diversa dall'HCV).
2. Disturbo gastrointestinale o condizione postoperatoria che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio.
3. Difficoltà con la raccolta del sangue e/o scarso accesso venoso ai fini della flebotomia.
4. Scompenso epatico clinico (cioè ascite, encefalopatia o emorragia da varici).
5. Trauma del sistema nervoso centrale (SNC), disturbo convulsivo, ictus o attacco ischemico transitorio.
6. Trapianto di organi solidi.
7. Malattia cardiaca significativa (incluso ma non limitato all'infarto miocardico basato sull'ECG e/o sulla storia clinica).
8. Malattia polmonare significativa o porfiria.
9. Malattia retinica clinicamente significativa
10. Ricovero in ospedale psichiatrico, tentativo di suicidio e/o periodo di invalidità a seguito della loro malattia psichiatrica negli ultimi 5 anni. Possono essere inclusi soggetti con malattia psichiatrica (senza le condizioni menzionate in precedenza) ben controllati con un regime di trattamento stabile per almeno 12 mesi prima del basale/giorno 1 o che non hanno richiesto farmaci negli ultimi 12 mesi.
11. Tumori maligni entro 5 anni prima dello screening, ad eccezione di tumori specifici che sono completamente curati mediante resezione chirurgica (carcinoma cutaneo basocellulare, ecc.). Non sono ammissibili i soggetti in valutazione per possibile malignità.
12. Significativa allergia ai farmaci (come anafilassi o epatotossicità).