一项评估 TG-2349 联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎病毒基因型 1b 感染的疗效和安全性的研究

纳入标准：

1. 愿意并能够提供书面知情同意书。
2. 在基线/第 1 天，东亚受试者，男性或女性，年龄在 18 岁（或法定成年年龄）和 70 岁之间，包括端值。
3. 体重指数（BMI）在18.0至35.0 kg/m2（含）范围内且体重≥40 kg。
4. 慢性丙型肝炎 (CHC) 的存在如下所述：

(1) 基线/第 1 天访视前至少 6 个月抗-HCV 抗体检测阳性或 HCV RNA 阳性或 HCV 基因分型检测阳性，或 (2) 基线/第 1 天访视前进行的肝活检或 FibroTest慢性 HCV 感染的证据，例如存在纤维化和/或炎症。

5.筛选时抗HCV抗体呈阳性。 6. 中心实验室确定筛查时 HCV RNA 水平≥ 1 x 10000 IU/mL。

7. 中心实验室确定筛选时存在基因型 1b HCV 感染。 任何非确定性结果都会将受试者排除在研究参与之外。

8. 未接受 HCV 治疗的定义为之前未使用任何干扰素 (IFN)、利巴韦林 (RBV) 或其他已批准或正在研究的 HCV 特异性药物进行治疗。

9. 没有肝硬化

肝硬化定义为以下任何一种：

1. 肝活检显示肝硬化（例如，Metavir 评分 = 4 或 Ishak 评分 ≥ 5）。
2. FibroScan 显示肝硬化或结果 > 12.5 kPa。
3. FibroTest 纤维化评分 > 0.58 且 APRI（AST：血小板比率指数）在筛选期间 > 2。

如果以上标准不能明确诊断为肝硬化，则需要进行肝活检；肝活检结果将取代非侵入性检测结果并被认为是确定的。

10.筛查心电图无临床显着异常。 11. 受试者在筛选时必须具有以下实验室参数：

1. ALT ≤ 10 × 正常值上限 (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. 除吉尔伯特综合征病史外，总胆红素≤ 1.5 × ULN。 如果吉尔伯特综合征是拟议的病因，则总胆红素必须≤ 2 × ULN。
4. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,500 个细胞/mm3
5. 血小板计数 ≥ 90,000 个细胞/mm3
6. HbA1c ≤ 8.5%
7. 促甲状腺激素 (TSH) 和游离 T4 ≤ ULN
8. 肌酐清除率 (CLcr) ≥ 60 mL /min，由 Cockcroft-Gault 方程计算
9. 血清肌酐≤ 1.5 × ULN
10. 血红蛋白 ≥ 11 g/dL 女性受试者；男性受试者≥ 12 g/dL
11. 白蛋白 ≥ 3.5 克/分升
12. INR（凝血酶原时间国际标准化比率）≤ 1.5 x ULN，除非受试者在影响 INR 的抗凝治疗方案中稳定
13. 抗核抗体（ANA）≤1:320。 12. 受试者必须身体健康，慢性 HCV 感染除外，由研究者确定。

13. 受试者必须能够遵守研究药物给药的剂量说明，并能够完成评估的研究时间表，包括所有必需的治疗后访问。

14. 如果确认女性受试者是：

(1) 未怀孕或哺乳。 (2) 无生育能力（即，接受过子宫切除术、双侧卵巢切除或有医学证明的卵巢功能衰竭的女性，或绝经后 - 年龄 > 50 岁且先前月经停止（≥12 个月）的女性)，或 (3) 具有生育能力（即未进行子宫切除术、未切除双侧卵巢且未有医学证明的卵巢衰竭的女性）。

≤ 50 岁闭经的女性将被视为具有生育能力。 这些女性在筛选时必须具有阴性血清妊娠试验，并且在随机化之前的基线/第 1 天访视时必须具有阴性尿妊娠试验。 他们还必须同意从筛选到最后一剂研究药物后 6 个月的以下情况之一：

- 完全禁止性交。 不允许定期禁欲性交（例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法）。

或者 - 除了正确使用避孕套的男性伴侣外，从筛选到最后一次服用研究药物后 6 个月，始终并正确使用下列避孕方法中的一种：

1. 每年失败率 < 1% 的宫内节育器 (IUD)
2. 女性屏障法：宫颈帽或隔膜加杀精剂
3. 输卵管绝育
4. 男性伴侣输精管切除术
5. 含激素避孕药：

一世。左炔诺孕酮 ii 的植入物。 注射黄体酮 iii. 口服避孕药（联合使用或仅使用黄体酮） iv. 避孕环诉透皮避孕贴。 15. 男性受试者必须同意始终如一地正确使用避孕套，而他们的女性伴侣则同意使用上述避孕方法中的一种，从筛查到最后一次服用研究药物后 6 个月。

16. 男性受试者必须同意在最后一次研究药物给药后至少 6 个月内停止通过筛选捐献精子。

排除标准：

1. 存在肝硬化。
2. 筛选时 IgM 抗 HAV（甲型肝炎病毒）抗体或 HBsAg 的血清学检测呈阳性。
3. 筛查时 HIV-1 或 HIV-2 的 ELISA 检测呈阳性。
4. 非 HCV 病因的慢性肝病（例如，血色素沉着症、Wilson 病、alfa-1 抗胰蛋白酶缺乏症、胆管炎）。
5. 基线/第 1 天前 2 个月内献血或失血超过 400 毫升。
6. 筛选后 12 个月内临床相关药物滥用。 阳性药物筛查将排除受试者，除非它可以用处方药解释；诊断和处方必须经研究者批准。
7. AUDIT 评分 ≥ 8 定义的酒精滥用。
8. RBV 或 IFN 治疗的禁忌症，包括血红蛋白病（例如，重型地中海贫血或镰状细胞性贫血）、自身免疫性甲状腺炎或其他自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎。
9. 怀孕或哺乳的女性或男性与怀孕的女性伴侣。
10. 在基线/第 1 天访问后 30 天内使用任何违禁药物：

(1) 血液刺激剂（例如红细胞生成刺激剂 [ESAs]、粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 和血小板生成素 [TPO] 模拟物） (2) 长期使用全身免疫抑制剂，包括但不限于皮质类固醇（泼尼松相当于 > 10 毫克/天，持续 > 2 周）、硫唑嘌呤或单克隆抗体（例如英夫利昔单抗）(3) 用于任何适应症的研究药物或设备 (4) 根据 RBV 或 IFN 的处方信息不允许使用的药物 (5)表 6-2 中所列的任何禁用药物。 11. 已知对 RBV、IFN、TG-2349、磺胺类药物或制剂赋形剂过敏。

12. 以下任何一项的当前或先前历史：

1. 具有临床意义的疾病（HCV 除外）或任何其他可能干扰受试者治疗、评估或遵守方案的主要医学疾病；目前正在评估可能具有临床意义的疾病（HCV 除外）的受试者也被排除在外。
2. 可能干扰研究药物吸收的胃肠道疾病或术后状况。
3. 为采血目的采血困难和/或静脉通路不良。
4. 临床肝功能失代偿（即腹水、脑病或静脉曲张出血）。
5. 中枢神经系统 (CNS) 创伤、癫痫发作、中风或短暂性脑缺血发作。
6. 实体器官移植。
7. 重大心脏病（包括但不限于基于心电图和/或临床病史的心肌梗塞）。
8. 严重的肺部疾病或卟啉症。
9. 有临床意义的视网膜疾病
10. 在过去 5 年内因精神病住院、自杀未遂和/或一段时间的残疾。 在基线/第 1 天之前至少 12 个月在稳定的治疗方案中控制良好或在过去 12 个月内不需要药物治疗的患有精神疾病（没有先前提到的病症）的受试者可能包括在内。
11. 筛选前 5 年内患有恶性肿瘤，但通过手术切除完全治愈的特定癌症除外（基底细胞皮肤癌等）。 正在评估可能的恶性肿瘤的受试者不符合资格。
12. 严重的药物过敏（如过敏反应或肝毒性）。