Tanulmány a TG-2349 hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére Peg-interferonnal és ribavirinnel kombinálva krónikus hepatitis C vírus 1b genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Hajlandó és képes írásos, tájékozott beleegyezést adni.
2. Kelet-ázsiai alanyok, férfiak vagy nők, és életkoruk 18 év (vagy törvényes felnőttkor) és 70 év között van, az első napon.
3. Testtömegindex (BMI) 18,0-35,0 kg/m2 (beleértve) és testtömeg ≥ 40 kg.
4. Krónikus hepatitis C (CHC) jelenléte az alábbiak szerint:

(1) Pozitív anti-HCV antitest teszt vagy pozitív HCV RNS vagy pozitív HCV genotipizálási teszt legalább 6 hónappal az alapvonal/1. napi vizit előtt, vagy (2) májbiopszia vagy FibroTest, amelyet az alapvonal/1. napi vizit előtt végeztek krónikus HCV-fertőzés bizonyítéka, például fibrózis és/vagy gyulladás jelenléte.

5. Pozitív anti-HCV antitestre a szűréskor. 6. A HCV RNS-szint ≥ 1 x 10000 NE/mL a szűréskor a Központi Laboratórium által meghatározottak szerint.

7. 1b genotípusú HCV-fertőzés jelenléte a szűréskor a Központi Laboratórium által meghatározottak szerint. A nem végleges eredmények kizárják az alanyt a tanulmányban való részvételből.

8. Korábban nem kezelt HCV-kezelés, mint interferon (IFN), ribavirin (RBV) vagy más jóváhagyott vagy vizsgált HCV-specifikus szerrel történő előzetes kezelés hiánya.

9. A cirrhosis hiánya

A cirrhosis az alábbiak bármelyikeként meghatározott:

1. Májbiopszia, amely cirrózist mutat (pl. Metavir pontszám = 4 vagy Ishak pontszám ≥ 5).
2. A FibroScan cirrózist vagy 12,5 kPa-nál nagyobb eredményt mutat.
3. A FibroTest fibrózis pontszáma > 0,58 és APRI (AST: trombocita arány index) > 2 a szűrés során.

Ha a fenti kritériumok alapján nem állapítható meg végleges cirrhosis, májbiopszia szükséges; a májbiopszia eredményei felülírják a non-invazív vizsgálati eredményeket, és véglegesnek tekintendők.

10. EKG szűrővizsgálat klinikailag jelentős eltérések nélkül. 11. Az alanyoknak a következő laboratóriumi paraméterekkel kell rendelkezniük a szűréskor:

1. ALT ≤ 10 × a normál felső határ (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Összes bilirubin ≤ 1,5 × ULN, kivéve a Gilbert-szindróma anamnézisét. Ha Gilbert-szindróma a javasolt etiológia, az összbilirubin értékének ≤ 2 × ULN-nek kell lennie.
4. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 sejt/mm3
5. Thrombocytaszám ≥ 90 000 sejt/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5%
7. Pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) és szabad T4 ≤ ULN
8. Kreatinin-clearance (CLcr) ≥ 60 ml/perc, a Cockcroft-Gault egyenlettel számítva
9. A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × ULN
10. Hemoglobin ≥ 11 g/dl női alanyoknál; ≥ 12 g/dl férfi alanyoknál
11. Albumin ≥ 3,5 g/dl
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany stabil az INR-t befolyásoló antikoaguláns kezelés alatt
13. Anti-nukleáris antitestek (ANA) ≤ 1:320. 12. Az alanynak általában jó egészségi állapotúnak kell lennie, kivéve a krónikus HCV fertőzést, a vizsgáló által meghatározottak szerint.

13. Az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a vizsgálati gyógyszer beadására vonatkozó adagolási utasításoknak, és képesnek kell lennie arra, hogy teljesítse az értékelések vizsgálati ütemtervét, beleértve az összes szükséges utókezelési látogatást.

14. Egy női alany akkor vehet részt a vizsgálatban, ha bebizonyosodik, hogy:

(1) Nem terhes vagy szoptat. (2) Nem fogamzóképes nők (azaz olyan nők, akiknél méheltávolításon esett át, mindkét petefészkét eltávolították vagy orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenségben szenvednek, vagy posztmenopauzás nők – 50 év feletti nők, akiknél a korábban fellépő menstruáció leállt (≥12 hónapig) ), vagy (3) fogamzóképes korú nők (azaz olyan nők, akiknél nem volt méheltávolítás, nem távolították el mindkét petefészket, és nem szenvedtek orvosilag dokumentált petefészek-elégtelenséget).

Az 50 évesnél fiatalabb, amenorrhoeában szenvedő nők fogamzóképes korúnak minősülnek. Ezeknek a nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a kiindulási/1. napi vizit alkalmával a randomizálás előtt. Ezenkívül el kell fogadniuk a következők egyikét a szűréstől a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 6 hónapig:

- Teljes absztinencia a közösüléstől. A közösüléstől való időszakos tartózkodás (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, ovuláció utáni módszerek) nem megengedett.

Vagy - Az alábbiakban felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek közül 1 következetes és helyes alkalmazása, egy helyesen óvszert használó férfi partner mellett, a szűréstől a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 6 hónapig:

1. intrauterin eszköz (IUD), amelynek meghibásodási aránya < 1% évente
2. női barrier módszer: méhnyak sapka vagy rekeszizom spermicid szerrel
3. petevezeték sterilizálása
4. vazektómia férfi partnernél
5. hormon tartalmú fogamzásgátlók:

én. levonorgestrel implantátumok ii. injekciós progeszteron iii. orális fogamzásgátlók (kombinált vagy csak progeszteron) iv. fogamzásgátló hüvelygyűrű v. transzdermális fogamzásgátló tapasz. 15. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük az óvszer következetes és helyes használatába, míg női partnerük beleegyezik abba, hogy a fent felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek egyikét használja a szűréstől a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagját követő 6 hónapig.

16. A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy tartózkodnak a szűrés során a spermiumok adományozásától a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagját követő legalább 6 hónapig.

Kizárási kritériumok:

1. A cirrhosis jelenléte.
2. Pozitív szerológiai teszt IgM anti-HAV (hepatitis A vírus) antitestre vagy HBsAg-ra a szűréskor.
3. Pozitív ELISA teszt HIV-1 vagy HIV-2 kimutatására a szűréskor.
4. Nem HCV etiológiájú krónikus májbetegség (pl. hemochromatosis, Wilson-kór, alfa-1 antitripszin hiány, cholangitis).
5. 400 ml-nél több vér adományozása vagy elvesztése az alapállapot/1. nap előtti 2 hónapon belül.
6. Klinikailag releváns kábítószerrel való visszaélés a szűrést követő 12 hónapon belül. A pozitív gyógyszerszűrés kizárja az alanyokat, hacsak nem magyarázható az előírt gyógyszerrel; a diagnózist és a felírást a vizsgálónak jóvá kell hagynia.
7. Alkohollal való visszaélés a 8-as ≥ AUDIT-pontszám alapján.
8. Az RBV- vagy IFN-terápia ellenjavallatai, beleértve a hemoglobinopátiákat (pl. thalassemia major vagy sarlósejtes vérszegénység), autoimmun pajzsmirigygyulladást vagy más autoimmun betegségeket, beleértve az autoimmun hepatitist.
9. Terhes vagy szoptató nő vagy férfi terhes nő partnerrel.
10. Tiltott gyógyszerek használata a kiindulási állapot/1. napi látogatást követő 30 napon belül:

(1) Hematológiai stimuláló szerek (pl. eritropoézis-stimuláló szerek [ESA-k], granulocita telep-stimuláló faktor [G-CSF] és trombopoietin [TPO] mimetikumok) (2) Szisztémás immunszuppresszánsok krónikus alkalmazása, beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat (prednizon ekvivalens > 10 mg/nap több mint 2 hétig), azatioprin vagy monoklonális antitestek (pl. infliximab) (3) Vizsgálati szerek vagy eszközök bármilyen indikációra (4) Az RBV vagy IFN felírási információi alapján nem engedélyezett gyógyszerek (5) A 6-2. táblázatban felsorolt ​​bármely tiltott gyógyszer. 11. Ismert túlérzékenység RBV-vel, IFN-nel, TG-2349-cel, szulfa-gyógyszerekkel vagy készítmény segédanyagaival szemben.

12. Az alábbiak bármelyikének jelenlegi vagy korábbi története:

1. Klinikailag jelentős betegség (a HCV-től eltérő) vagy bármely más súlyos egészségügyi rendellenesség, amely megzavarhatja az alany kezelését, értékelését vagy a protokollnak való megfelelést; a jelenleg potenciálisan klinikailag szignifikáns betegség (a HCV-től eltérő) vizsgálat alatt álló alanyok szintén kizártak.
2. Emésztőrendszeri rendellenesség vagy műtét utáni állapot, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását.
3. Vérvételi nehézség és/vagy rossz vénás hozzáférés phlebotomia céljából.
4. Klinikai májdekompenzáció (azaz ascites, encephalopathia vagy variceális vérzés).
5. Központi idegrendszeri (CNS) trauma, görcsroham, stroke vagy átmeneti ischaemiás roham.
6. Szilárd szervátültetés.
7. Jelentős szívbetegség (beleértve, de nem kizárólagosan az EKG-n és/vagy klinikai anamnézisen alapuló miokardiális infarktust).
8. Jelentős tüdőbetegség vagy porfiria.
9. Klinikailag jelentős retinabetegség
10. Pszichiátriai kórházi kezelés, öngyilkossági kísérlet és/vagy pszichiátriai betegségük miatti rokkantság az elmúlt 5 évben. Olyan pszichiátriai betegségben szenvedő (korábban említett állapotok nélkül) szenvedő alanyok is beszámíthatók, akik stabil kezelési rend mellett jól kontrolláltak legalább 12 hónapig a kiindulási állapotot/1. napot megelőzően, vagy akiknek az elmúlt 12 hónapban nem volt szükségük gyógyszeres kezelésre.
11. Rosszindulatú daganat a szűrést megelőző 5 éven belül, kivéve bizonyos rákos megbetegedéseket, amelyek műtéti eltávolítással teljesen meggyógyulnak (bazális sejtes bőrrák stb.). Azok az alanyok, akiket az esetleges rosszindulatú daganatok miatt értékelnek, nem vehetők igénybe.
12. Jelentős gyógyszerallergia (például anafilaxia vagy hepatotoxicitás).