Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von TG-2349 in Kombination mit Peg-Interferon und Ribavirin bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Genotyp-1b-Infektion

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. Ostasiatische Probanden, männlich oder weiblich, im Alter zwischen 18 (oder dem gesetzlichen Erwachsenenalter) und 70 Jahren einschließlich, zu Studienbeginn/Tag 1.
3. Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,0 bis 35,0 kg/m2 (einschließlich) und Körpergewicht ≥ 40 kg.
4. Vorliegen einer chronischen Hepatitis C (CHC) wie unten dokumentiert:

(1) Ein positiver Anti-HCV-Antikörpertest oder positiver HCV-RNA- oder positiver HCV-Genotypisierungstest mindestens 6 Monate vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch oder (2) eine Leberbiopsie oder ein FibroTest, der vor dem Baseline-/Tag-1-Besuch durchgeführt wurde Anzeichen einer chronischen HCV-Infektion, wie das Vorhandensein von Fibrose und/oder Entzündung.

5. Positiv für Anti-HCV-Antikörper beim Screening. 6. Vorhandensein eines HCV-RNA-Spiegels ≥ 1 x 10000 IE/ml beim Screening, wie vom Zentrallabor bestimmt.

7. Vorhandensein einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b beim Screening, wie vom Zentrallabor festgestellt. Alle nicht endgültigen Ergebnisse schließen den Probanden von der Studienteilnahme aus.

8. HCV-Behandlungsnaiv, definiert als keine vorherige Therapie mit Interferon (IFN), Ribavirin (RBV) oder anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen HCV-spezifischen Wirkstoffen.

9. Fehlen einer Zirrhose

Zirrhose wie definiert als eine der folgenden:

1. Leberbiopsie mit Nachweis einer Zirrhose (z. B. Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥ 5).
2. FibroScan mit Zirrhose oder Ergebnissen > 12,5 kPa.
3. FibroTest-Fibrose-Score von > 0,58 und APRI (AST: Thrombozytenverhältnisindex) von > 2 während des Screenings.

Wenn nach den oben genannten Kriterien keine definitive Diagnose einer Zirrhose vorliegt, ist eine Leberbiopsie erforderlich; Die Ergebnisse der Leberbiopsie ersetzen nicht-invasive Testergebnisse und gelten als endgültig.

10. Screening-EKG ohne klinisch signifikante Anomalien. 11. Die Probanden müssen beim Screening die folgenden Laborparameter haben:

1. ALT ≤ 10 × die obere Grenze des Normalwerts (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer Gilbert-Syndrom in der Anamnese. Wenn das Gilbert-Syndrom die vorgeschlagene Ätiologie ist, muss das Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN sein.
4. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3
5. Thrombozytenzahl ≥ 90.000 Zellen/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) und freies T4 ≤ ULN
8. Kreatinin-Clearance (CLcr) ≥ 60 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
10. Hämoglobin ≥ 11 g/dL für weibliche Probanden; ≥ 12 g/dL für männliche Probanden
11. Albumin ≥ 3,5 g/dl
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient ist bei einer Antikoagulanzienbehandlung, die die INR beeinflusst, stabil
13. Antinukleäre Antikörper (ANA) ≤ 1:320. 12. Das Subjekt muss von allgemein guter Gesundheit sein, mit Ausnahme einer chronischen HCV-Infektion, wie vom Ermittler festgestellt.

13. Der Proband muss in der Lage sein, die Dosierungsanweisungen für die Verabreichung des Studienmedikaments einzuhalten und den Studienplan der Bewertungen, einschließlich aller erforderlichen Besuche nach der Behandlung, zu vervollständigen.

14. Eine weibliche Probandin ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn bestätigt wird, dass sie:

(1) Nicht schwanger oder stillend. (2) Nicht gebärfähig (d. h. Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben, bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden oder bei denen ein medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen vorliegt oder die postmenopausal sind – Frauen > 50 Jahre mit Ausbleiben (für ≥ 12 Monate) der zuvor aufgetretenen Menstruation ) oder (3) im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die keine Hysterektomie hatten, bei denen nicht beide Eierstöcke entfernt wurden und bei denen kein medizinisch dokumentiertes Ovarialversagen aufgetreten ist).

Frauen ≤ 50 Jahre mit Amenorrhö gelten als gebärfähig. Diese Frauen müssen vor der Randomisierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening und einen negativen Urin-Schwangerschaftstest beim Baseline-/Tag-1-Besuch vorweisen. Sie müssen auch einem der folgenden Punkte vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zustimmen:

Völlige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr. Periodischer Verzicht auf Geschlechtsverkehr (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) ist nicht erlaubt.

Oder - Konsequente und korrekte Anwendung einer der folgenden unten aufgeführten Verhütungsmethoden zusätzlich zu einem männlichen Partner, der ein Kondom korrekt verwendet, vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e:

1. Intrauterinpessar (IUP) mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr
2. weibliche Barrieremethode: Portiokappe oder Diaphragma mit Spermizid
3. Tubensterilisation
4. Vasektomie beim männlichen Partner
5. hormonhaltiges Verhütungsmittel:

ich. Implantate von Levonorgestrel ii. injizierbares Progesteron iii. orale Kontrazeptiva (entweder kombiniert oder nur Progesteron) iv. Verhütungs-Vaginalring v. transdermales Verhütungspflaster. fünfzehn. Männliche Probanden müssen zustimmen, konsequent und korrekt ein Kondom zu verwenden, während ihre Partnerin zustimmt, eine der oben aufgeführten Methoden der Empfängnisverhütung vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (der Studienmedikamente) anzuwenden.

16. Männliche Probanden müssen zustimmen, bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments/der Studienmedikamente auf eine Samenspende aus dem Screening zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer Zirrhose.
2. Positiver serologischer Test auf IgM-Anti-HAV (Hepatitis-A-Virus)-Antikörper oder HBsAg beim Screening.
3. Positiver ELISA-Test für HIV-1 oder HIV-2 beim Screening.
4. Chronische Lebererkrankung einer Nicht-HCV-Ätiologie (z. B. Hämochromatose, Wilson-Krankheit, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Cholangitis).
5. Spende oder Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb von 2 Monaten vor Baseline/Tag 1.
6. Klinisch relevanter Drogenmissbrauch innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening. Ein positiver Drogentest schließt Probanden aus, es sei denn, es kann durch ein verschriebenes Medikament erklärt werden; Diagnose und Verschreibung müssen vom Prüfarzt genehmigt werden.
7. Alkoholmissbrauch im Sinne eines AUDIT-Scores von ≥ 8.
8. Kontraindikationen für eine RBV- oder IFN-Therapie, einschließlich Hämoglobinopathien (z. B. Thalassaemia major oder Sichelzellenanämie), Autoimmunthyreoiditis oder andere Autoimmunerkrankungen, einschließlich Autoimmunhepatitis.
9. Schwangere oder stillende Frau oder Mann mit schwangerer Partnerin.
10. Verwendung verbotener Medikamente innerhalb von 30 Tagen nach dem Baseline-/Tag-1-Besuch:

(1) Hämatologisch stimulierende Mittel (z. B. Erythropoese-stimulierende Mittel [ESAs], Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF] und Thrombopoetin [TPO]-Mimetika) (2) Chronische Anwendung von systemischen Immunsuppressiva, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide (Prednison-Äquivalent von > 10 mg/Tag für > 2 Wochen), Azathioprin oder monoklonale Antikörper (z. B. Infliximab) (3) Prüfpräparate oder -geräte für jede Indikation (4) Arzneimittel, die gemäß den Verschreibungsinformationen von RBV oder IFN nicht zugelassen sind (5) Alle verbotenen Medikamente, die in Tabelle 6-2 aufgeführt sind. 11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen RBV, IFN, TG-2349, Sulfa-Medikamente oder Formulierungshilfsstoffe.

12. Aktuelle oder Vorgeschichte eines der folgenden Fälle:

1. Klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) oder jede andere schwerwiegende medizinische Störung, die die Behandlung, Bewertung oder Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen kann; Patienten, die derzeit auf eine potenziell klinisch signifikante Krankheit (außer HCV) untersucht werden, sind ebenfalls ausgeschlossen.
2. Gastrointestinale Störung oder postoperativer Zustand, der die Absorption der Studienmedikamente beeinträchtigen könnte.
3. Schwierigkeiten bei der Blutentnahme und/oder schlechter venöser Zugang zum Zweck der Phlebotomie.
4. Klinische Leberdekompensation (d. h. Aszites, Enzephalopathie oder Varizenblutung).
5. Trauma des Zentralnervensystems (ZNS), Anfallsleiden, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke.
6. Transplantation solider Organe.
7. Signifikante Herzerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, basierend auf EKG und/oder klinischer Vorgeschichte).
8. Signifikante Lungenerkrankung oder Porphyrie.
9. Klinisch signifikante Netzhauterkrankung
10. Psychiatrischer Krankenhausaufenthalt, Suizidversuch und/oder eine Zeit der Behinderung aufgrund ihrer psychiatrischen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre. Patienten mit psychiatrischer Erkrankung (ohne die zuvor genannten Erkrankungen), die mindestens 12 Monate vor Baseline/Tag 1 mit einem stabilen Behandlungsschema gut kontrolliert wurden oder in den letzten 12 Monaten keine Medikation benötigten, können eingeschlossen werden.
11. Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme bestimmter Krebsarten, die durch chirurgische Resektion vollständig geheilt werden (Basalzell-Hautkrebs usw.). Probanden, die auf mögliche Malignität untersucht werden, sind nicht förderfähig.
12. Signifikante Arzneimittelallergie (wie Anaphylaxie oder Hepatotoxizität).