Een studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van TG-2349 in combinatie met peg-interferon en ribavirine bij proefpersonen met chronische infectie met hepatitis C-virus genotype 1b

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. Oost-Aziatische proefpersonen, man of vrouw, en leeftijd tussen 18 (of wettelijke volwassen leeftijd) en 70 jaar, inclusief, op basislijn/dag 1.
3. Body mass index (BMI) in het bereik van 18,0 tot 35,0 kg/m2 (inclusief) en lichaamsgewicht ≥ 40 kg.
4. Aanwezigheid van chronische hepatitis C (CHC) zoals hieronder gedocumenteerd:

(1) Een positieve anti-HCV-antilichaamtest of positieve HCV-RNA- of positieve HCV-genotyperingstest ten minste 6 maanden voorafgaand aan het Baseline/Dag 1-bezoek of (2) Een leverbiopsie of FibroTest uitgevoerd voorafgaand aan het Baseline/Dag 1-bezoek met tekenen van chronische HCV-infectie, zoals de aanwezigheid van fibrose en/of ontsteking.

5. Positief voor anti-HCV-antilichaam bij screening. 6. Aanwezigheid van een HCV RNA-spiegel ≥ 1 x 10000 IE/ml bij Screening zoals vastgesteld door het Centraal Laboratorium.

7. Aanwezigheid HCV-genotype 1b-infectie bij Screening zoals vastgesteld door het Centraal Laboratorium. Bij niet-definitieve resultaten wordt de proefpersoon uitgesloten van deelname aan het onderzoek.

8. HCV-behandelingsnaïef gedefinieerd als geen eerdere behandeling met interferon (IFN), ribavirine (RBV) of een ander goedgekeurd of in onderzoek zijnd HCV-specifiek middel.

9. Afwezigheid van cirrose

Cirrose zoals gedefinieerd als een van de volgende:

1. Leverbiopsie waaruit cirrose blijkt (bijv. Metavir-score = 4 of Ishak-score ≥ 5).
2. FibroScan toont cirrose of resultaten > 12,5 kPa.
3. FibroTest fibrosescore van > 0,58 en APRI (AST: plaatjesratio-index) van > 2 tijdens Screening.

Als er volgens de bovenstaande criteria geen definitieve diagnose van cirrose is, is een leverbiopsie vereist; leverbiopsieresultaten vervangen niet-invasieve testresultaten en worden als definitief beschouwd.

10. Screening ECG zonder klinisch significante afwijkingen. 11. Proefpersonen moeten bij de screening de volgende laboratoriumparameters hebben:

1. ALAT ≤ 10 × de bovengrens van normaal (ULN)
2. ASAT ≤ 10 × ULN
3. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN behalve voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert. Als het syndroom van Gilbert de voorgestelde etiologie is, moet de totale bilirubine ≤ 2 × ULN zijn.
4. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm3
5. Aantal bloedplaatjes ≥ 90.000 cellen/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5%
7. Schildklierstimulerend hormoon (TSH) en vrij T4 ≤ ULN
8. Creatinineklaring (CLcr) ≥ 60 ml /min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking
9. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN
10. Hemoglobine ≥ 11 g/dL voor vrouwelijke proefpersonen; ≥ 12 g/dL voor mannelijke proefpersonen
11. Albumine ≥ 3,5 g/dL
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt stabiel is op een antistollingsregime dat de INR beïnvloedt
13. Antinucleaire antilichamen (ANA) ≤ 1:320. 12. De proefpersoon moet over het algemeen in goede gezondheid verkeren, met uitzondering van een chronische HCV-infectie, zoals bepaald door de onderzoeker.

13. De proefpersoon moet in staat zijn om te voldoen aan de doseringsinstructies voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en in staat zijn om het onderzoeksschema van beoordelingen te voltooien, inclusief alle vereiste bezoeken na de behandeling.

14. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als wordt bevestigd dat zij:

(1) Niet zwanger of borstvoeding gevend. (2) Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan, bij wie beide eierstokken zijn verwijderd of waarvan ovariumfalen medisch is aangetoond, of die postmenopauzaal zijn - vrouwen ouder dan 50 jaar met stopzetting (gedurende ≥12 maanden) van eerder optredende menstruatie ), of (3) in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die geen hysterectomie hebben ondergaan, bij wie niet beide eierstokken zijn verwijderd en bij wie geen medisch gedocumenteerde ovariële insufficiëntie is opgetreden).

Vrouwen ≤ 50 jaar met amenorroe worden beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden. Deze vrouwen moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschapstest bij het baseline/dag 1-bezoek voorafgaand aan randomisatie. Ze moeten ook akkoord gaan met een van de volgende zaken vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en):

- Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap. Periodieke onthouding van geslachtsgemeenschap (bijv. Kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethodes) is niet toegestaan.

Of - Consistent en correct gebruik van 1 van de volgende methoden van anticonceptie die hieronder worden vermeld, naast een mannelijke partner die correct een condoom gebruikt, vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en):

1. spiraaltje (IUD) met een faalpercentage van < 1% per jaar
2. vrouwelijke barrièremethode: pessarium of diafragma met zaaddodend middel
3. eileiders sterilisatie
4. vasectomie bij mannelijke partner
5. hormoonbevattend anticonceptiemiddel:

i. implantaten van levonorgestrel ii. injecteerbaar progesteron iii. orale anticonceptiva (gecombineerd of alleen progesteron) iv. anticonceptie vaginale ring v. transdermale anticonceptiepleister. 15. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om consistent en correct een condoom te gebruiken, terwijl hun vrouwelijke partner ermee instemt om 1 van de hierboven vermelde anticonceptiemethoden te gebruiken, vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

16. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van spermadonatie voor screening tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van cirrose.
2. Positieve serologische test op IgM anti-HAV (hepatitis A virus) antilichaam of HBsAg bij screening.
3. Positieve ELISA-test op hiv-1 of hiv-2 bij screening.
4. Chronische leverziekte met een niet-HCV-etiologie (bijv. hemochromatose, ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, cholangitis).
5. Donatie of verlies van meer dan 400 ml bloed binnen 2 maanden voorafgaand aan baseline/dag 1.
6. Klinisch relevant drugsmisbruik binnen 12 maanden na screening. Een positief medicijnonderzoek zal proefpersonen uitsluiten, tenzij dit kan worden verklaard door een voorgeschreven medicijn; de diagnose en het voorschrift moeten worden goedgekeurd door de onderzoeker.
7. Alcoholmisbruik zoals gedefinieerd door een AUDIT-score van ≥ 8.
8. Contra-indicaties voor RBV- of IFN-therapie, waaronder hemoglobinopathieën (bijv. Thalassemia major of sikkelcelanemie), auto-immuunthyroïditis of andere auto-immuunziekten, waaronder auto-immuunhepatitis.
9. Zwangere of zogende vrouw of man met zwangere vrouwelijke partner.
10. Gebruik van verboden medicijnen binnen 30 dagen na het baselinebezoek/dag 1-bezoek:

(1) Hematologische stimulerende middelen (bijv. erytropoëse-stimulerende middelen [ESA's], granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF] en trombopoëtine [TPO]-mimetica) (2) Chronisch gebruik van systemische immunosuppressiva waaronder, maar niet beperkt tot, corticosteroïden (prednison-equivalent van > 10 mg/dag gedurende > 2 weken), azathioprine of monoklonale antilichamen (bijv. infliximab) (3) Onderzoeksmiddelen of hulpmiddelen voor elke indicatie (4) Geneesmiddelen niet toegestaan ​​volgens voorschrijfinformatie van RBV of IFN (5) Alle verboden medicijnen vermeld in tabel 6-2. 11. Bekende overgevoeligheid voor RBV, IFN, TG-2349, sulfamedicijnen of formuleringshulpstoffen.

12. Huidige of eerdere geschiedenis van een van de volgende:

1. Klinisch significante ziekte (anders dan HCV) of enige andere ernstige medische aandoening die de behandeling, beoordeling of naleving van het protocol kan verstoren; proefpersonen die momenteel worden beoordeeld op een potentieel klinisch significante ziekte (anders dan HCV) zijn ook uitgesloten.
2. Maagdarmstoornis of postoperatieve aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen zou kunnen verstoren.
3. Moeite met bloedafname en/of slechte veneuze toegang ten behoeve van aderlaten.
4. Klinische leverdecompensatie (d.w.z. ascites, encefalopathie of varicesbloeding).
5. Trauma van het centrale zenuwstelsel (CZS), convulsies, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval.
6. Solide orgaantransplantatie.
7. Significante hartziekte (inclusief maar niet beperkt tot het myocardinfarct op basis van ECG en/of klinische geschiedenis).
8. Aanzienlijke longziekte of porfyrie.
9. Klinisch significante netvliesaandoening
10. Psychiatrische ziekenhuisopname, zelfmoordpoging en/of een periode van invaliditeit als gevolg van hun psychiatrische ziekte in de afgelopen 5 jaar. Proefpersonen met een psychiatrische ziekte (zonder de eerder genoemde aandoeningen) die goed onder controle zijn met een stabiel behandelingsregime gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan baseline/dag 1 of die de afgelopen 12 maanden geen medicatie nodig hadden, kunnen worden opgenomen.
11. Maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van specifieke kankers die volledig genezen door chirurgische resectie (basaalcelkanker, enz.). Onderwerpen die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit komen niet in aanmerking.
12. Aanzienlijke medicijnallergie (zoals anafylaxie of hepatotoxiciteit).