Un estudio para evaluar la eficacia y seguridad de TG-2349 en combinación con peg-interferón y ribavirina en sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1b

Criterios de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Sujetos de Asia oriental, hombres o mujeres, y edades comprendidas entre los 18 (o la edad adulta legal) y los 70 años, inclusive, al inicio/día 1.
3. Índice de masa corporal (IMC) en el rango de 18,0 a 35,0 kg/m2 (inclusive) y peso corporal ≥ 40 kg.
4. Presencia de hepatitis C crónica (CHC) como se documenta a continuación:

(1) Una prueba de anticuerpos anti-VHC positiva o ARN del VHC positivo o una prueba de genotipificación del VHC positiva al menos 6 meses antes de la visita inicial/Día 1 o (2) Una biopsia de hígado o FibroTest realizada antes de la visita inicial/Día 1 con evidencia de infección crónica por VHC, como la presencia de fibrosis y/o inflamación.

5. Positivo para anticuerpos anti-VHC en la selección. 6. Presencia de un nivel de ARN del VHC ≥ 1 x 10000 UI/ml en la selección según lo determine el laboratorio central.

7. Presencia de infección por VHC de genotipo 1b en la selección según lo determinado por el laboratorio central. Cualquier resultado no definitivo excluirá al sujeto de la participación en el estudio.

8. Sin tratamiento previo contra el VHC definido como ningún tratamiento previo con interferón (IFN), ribavirina (RBV) u otro agente específico contra el VHC aprobado o en fase de investigación.

9. Ausencia de cirrosis

Cirrosis definida como cualquiera de los siguientes:

1. Biopsia hepática que muestra cirrosis (p. ej., puntuación de Metavir = 4 o puntuación de Ishak ≥ 5).
2. FibroScan que muestra cirrosis o resultados > 12,5 kPa.
3. Puntuación de fibrosis FibroTest > 0,58 y APRI (AST: índice de proporción de plaquetas) > 2 durante la selección.

Si no hay un diagnóstico definitivo de cirrosis según los criterios anteriores, se requiere una biopsia de hígado; los resultados de la biopsia hepática reemplazarán los resultados de las pruebas no invasivas y se considerarán definitivos.

10. ECG de detección sin anomalías clínicamente significativas. 11 Los sujetos deben tener los siguientes parámetros de laboratorio en la selección:

1. ALT ≤ 10 × el límite superior de la normalidad (LSN)
2. AST ≤ 10 × LSN
3. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN excepto antecedentes de síndrome de Gilbert. Si el síndrome de Gilbert es la etiología propuesta, la bilirrubina total debe ser ≤ 2 × LSN.
4. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm3
5. Recuento de plaquetas ≥ 90.000 células/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) y T4 libre ≤ LSN
8. Aclaramiento de creatinina (CLcr) ≥ 60 mL/min, calculado por la ecuación de Cockcroft-Gault
9. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
10. Hemoglobina ≥ 11 g/dL para mujeres; ≥ 12 g/dL para sujetos masculinos
11. Albúmina ≥ 3,5 g/dL
12. INR (índice normalizado internacional para el tiempo de protrombina) ≤ 1,5 x ULN a menos que el sujeto esté estable con un régimen anticoagulante que afecte el INR
13. Anticuerpos antinucleares (ANA) ≤ 1:320. 12. El sujeto debe gozar de buena salud en general, con la excepción de la infección crónica por VHC, según lo determine el investigador.

13. El sujeto debe poder cumplir con las instrucciones de dosificación para la administración del fármaco del estudio y poder completar el programa de evaluaciones del estudio, incluidas todas las visitas posteriores al tratamiento requeridas.

14 Una mujer es elegible para participar en el estudio si se confirma que es:

(1) No embarazada ni amamantando. (2) Sin potencial fértil (es decir, mujeres que se han sometido a una histerectomía, a las que se les extirparon ambos ovarios o insuficiencia ovárica médicamente documentada, o posmenopáusicas: mujeres > 50 años de edad con cese (durante ≥12 meses) de la menstruación previa ), o (3) en edad fértil (es decir, mujeres que no se han sometido a una histerectomía, a las que no se les ha extirpado ambos ovarios y que no han tenido insuficiencia ovárica documentada médicamente).

Las mujeres ≤ 50 años con amenorrea se considerarán en edad fértil. Estas mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina negativa en la visita inicial/día 1 antes de la aleatorización. También deben estar de acuerdo con uno de los siguientes desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio:

- Abstinencia total de las relaciones sexuales. No se permite la abstinencia periódica de las relaciones sexuales (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación).

O - Uso constante y correcto de 1 de los siguientes métodos anticonceptivos que se enumeran a continuación, además de una pareja masculina que use correctamente un condón, desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio:

1. dispositivo intrauterino (DIU) con una tasa de fracaso de < 1% por año
2. método de barrera femenino: capuchón cervical o diafragma con agente espermicida
3. esterilización tubárica
4. vasectomia en pareja masculina
5. anticonceptivo que contiene hormonas:

i. implantes de levonorgestrel ii. progesterona inyectable iii. anticonceptivos orales (ya sea combinados o de progesterona sola) iv. anillo vaginal anticonceptivo versus parche anticonceptivo transdérmico. 15. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un condón de manera constante y correcta, mientras que su pareja femenina acepta usar 1 de los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente, desde la selección hasta 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

16. Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma para la selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de cirrosis.
2. Prueba serológica positiva para anticuerpos IgM anti-HAV (virus de la hepatitis A) o HBsAg en la selección.
3. Prueba ELISA positiva para VIH-1 o VIH-2 en la selección.
4. Enfermedad hepática crónica de etiología no relacionada con el VHC (p. ej., hemocromatosis, enfermedad de Wilson, deficiencia de alfa-1 antitripsina, colangitis).
5. Donación o pérdida de más de 400 ml de sangre en los 2 meses anteriores al inicio/día 1.
6. Abuso de drogas clínicamente relevante dentro de los 12 meses posteriores a la selección. Una prueba de drogas positiva excluirá a los sujetos a menos que pueda explicarse por un medicamento recetado; el diagnóstico y la prescripción deben ser aprobados por el Investigador.
7. Abuso de alcohol definido por una puntuación AUDIT de ≥ 8.
8. Contraindicaciones para la terapia con RBV o IFN, incluidas las hemoglobinopatías (p. ej., talasemia mayor o anemia de células falciformes), tiroiditis autoinmune u otros trastornos autoinmunes, incluida la hepatitis autoinmune.
9. Mujer embarazada o lactante o hombre con pareja mujer embarazada.
10. Uso de cualquier medicamento prohibido dentro de los 30 días posteriores a la visita inicial/día 1:

(1) Agentes estimulantes hematológicos (p. ej., agentes estimulantes de la eritropoyesis [AEE], factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF] y miméticos de trombopoyetina [TPO]) (2) Uso crónico de inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros, corticosteroides (equivalente de prednisona de > 10 mg/día durante > 2 semanas), azatioprina o anticuerpos monoclonales (p. ej., infliximab) (3) Agentes o dispositivos en investigación para cualquier indicación (4) Medicamentos no permitidos según la información de prescripción de RBV o IFN (5) Cualquier medicamento prohibido enumerado en la Tabla 6-2. 11 Hipersensibilidad conocida a RBV, IFN, TG-2349, sulfonamidas o excipientes de formulación.

12. Historia actual o anterior de cualquiera de los siguientes:

1. Enfermedad clínicamente significativa (que no sea VHC) o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del sujeto; También se excluyen los sujetos que se encuentran actualmente bajo evaluación por una enfermedad potencialmente significativa desde el punto de vista clínico (que no sea el VHC).
2. Trastorno gastrointestinal o condición posoperatoria que pudiera interferir con la absorción de los fármacos del estudio.
3. Dificultad con la extracción de sangre y/o acceso venoso deficiente para fines de flebotomía.
4. Descompensación hepática clínica (es decir, ascitis, encefalopatía o hemorragia por várices).
5. Trauma del sistema nervioso central (SNC), trastorno convulsivo, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
6. Trasplante de órgano sólido.
7. Enfermedad cardiaca significativa (que incluye, entre otros, el infarto de miocardio según el ECG y/o la historia clínica).
8. Enfermedad pulmonar significativa o porfiria.
9. Enfermedad retiniana clínicamente significativa
10. Hospitalización psiquiátrica, intento de suicidio y/o período de incapacidad como consecuencia de su enfermedad psiquiátrica en los últimos 5 años. Se pueden incluir sujetos con enfermedades psiquiátricas (sin las condiciones mencionadas anteriormente) que estén bien controladas con un régimen de tratamiento estable durante al menos 12 meses antes del inicio/día 1 o que no hayan requerido medicación en los últimos 12 meses.
11. Malignidad dentro de los 5 años anteriores a la Selección, con la excepción de cánceres específicos que se curan completamente mediante resección quirúrgica (cáncer de piel de células basales, etc.). Los sujetos bajo evaluación por posible malignidad no son elegibles.
12. Alergia significativa a medicamentos (como anafilaxia o hepatotoxicidad).