Исследование по оценке эффективности и безопасности TG-2349 в комбинации с пег-интерфероном и рибавирином у субъектов с хроническим вирусным гепатитом С, инфицированным генотипом 1b

Критерии включения:

1. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие.
2. Субъекты из Восточной Азии, мужчины или женщины, в возрасте от 18 (или совершеннолетия) до 70 лет включительно на исходном уровне/день 1.
3. Индекс массы тела (ИМТ) в пределах от 18,0 до 35,0 кг/м2 (включительно) и масса тела ≥ 40 кг.
4. Наличие хронического гепатита С (ХГС), как указано ниже:

(1) Положительный тест на антитела к ВГС, или положительный результат на РНК ВГС, или положительный тест на генотипирование ВГС не менее чем за 6 месяцев до исходного уровня/посещения в 1-й день, или (2) биопсия печени или фибротест, выполненные до исходного уровня/посещения в 1-й день с признаки хронической инфекции ВГС, такие как наличие фиброза и/или воспаления.

5. Положительный результат на антитела к ВГС при скрининге. 6. Наличие уровня РНК ВГС ≥ 1 x 10000 МЕ/мл при скрининге, как определено Центральной лабораторией.

7. Наличие генотипа 1b HCV-инфекции при скрининге по данным Центральной лаборатории. Любые неокончательные результаты исключат субъекта из участия в исследовании.

8. Наивное лечение ВГС определяется как отсутствие предшествующей терапии каким-либо интерфероном (ИФН), рибавирином (РБВ) или другим утвержденным или исследуемым препаратом, специфичным для ВГС.

9. Отсутствие цирроза печени

Цирроз, определяемый как любое из следующего:

1. Биопсия печени, показывающая цирроз (например, оценка по Metavir = 4 или оценка по Ishak ≥ 5).
2. FibroScan показывает цирроз печени или результаты > 12,5 кПа.
3. Оценка фиброза FibroTest > 0,58 и APRI (АСТ: индекс соотношения тромбоцитов) > 2 во время скрининга.

При отсутствии окончательного диагноза цирроза печени по вышеуказанным критериям требуется биопсия печени; результаты биопсии печени заменяют собой результаты неинвазивного тестирования и считаются окончательными.

10. Скрининговая ЭКГ без клинически значимых отклонений. 11. Субъекты должны иметь следующие лабораторные параметры при скрининге:

1. АЛТ ≤ 10 × верхняя граница нормы (ВГН)
2. АСТ ≤ 10 × ВГН
3. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением истории синдрома Жильбера. Если предполагаемой этиологией является синдром Жильбера, общий билирубин должен быть ≤ 2 × ВГН.
4. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мм3
5. Количество тромбоцитов ≥ 90 000 клеток/мм3
6. HbA1c ≤ 8,5%
7. Тиреотропный гормон (ТТГ) и свободный Т4 ≤ ВГН
8. Клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта.
9. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН
10. Гемоглобин ≥ 11 г/дл для женщин; ≥ 12 г/дл для мужчин
11. Альбумин ≥ 3,5 г/дл
12. МНО (международное нормализованное отношение протромбинового времени) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не стабилен на антикоагулянтной схеме, влияющей на МНО.
13. Антинуклеарные антитела (АНА) ≤ 1:320. 12. Субъект должен иметь в целом хорошее здоровье, за исключением хронической инфекции ВГС, как определено исследователем.

13. Субъект должен быть в состоянии соблюдать инструкции по дозировке для введения исследуемого препарата и быть в состоянии выполнить график оценок исследования, включая все необходимые визиты после лечения.

14. Субъект женского пола имеет право участвовать в исследовании, если будет подтверждено, что она:

(1) Не беременны и не кормите грудью. (2) недетородного возраста (т. е. женщины, перенесшие гистерэктомию, у которых были удалены оба яичника или у которых подтверждена медицинская недостаточность яичников, или женщины в постменопаузе — женщины старше 50 лет с прекращением (на ≥12 месяцев) предшествующих менструаций) ) или (3) способности к деторождению (т. е. женщины, у которых не было гистерэктомии, у которых не были удалены оба яичника и у которых не было документально подтвержденной медицинской недостаточности яичников).

Женщины в возрасте ≤ 50 лет с аменореей считаются способными к деторождению. У этих женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови при скрининге и отрицательный результат теста мочи на беременность при исходном уровне/в день 1 перед рандомизацией. Они также должны согласиться на одно из следующих условий от скрининга до истечения 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов):

- Полное воздержание от половых контактов. Периодическое воздержание от полового акта (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) не допускается.

Или - последовательное и правильное использование 1 из следующих методов контроля над рождаемостью, перечисленных ниже, в дополнение к партнеру-мужчине, который правильно использует презерватив, от скрининга до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов):

1. внутриматочная спираль (ВМС) с частотой неудач < 1% в год
2. женский барьерный метод: цервикальный колпачок или диафрагма со спермицидным средством
3. трубная стерилизация
4. вазэктомия у партнера-мужчины
5. гормоносодержащие контрацептивы:

я. имплантаты левоноргестрела II. инъекционный прогестерон III. оральные контрацептивы (либо комбинированные, либо только прогестероновые) iv. противозачаточное вагинальное кольцо v. трансдермальный противозачаточный пластырь. 15. Субъекты мужского пола должны дать согласие на постоянное и правильное использование презерватива, в то время как их партнерша согласится использовать 1 из методов контроля над рождаемостью, перечисленных выше, от скрининга до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).

16. Субъекты мужского пола должны согласиться воздержаться от донорства спермы во время скрининга, по крайней мере, в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).

Критерий исключения:

1. Наличие цирроза.
2. Положительный серологический тест на антитела IgM к HAV (вирусу гепатита А) или HBsAg при скрининге.
3. Положительный ИФА-тест на ВИЧ-1 или ВИЧ-2 при скрининге.
4. Хроническое заболевание печени не-HCV-этиологии (например, гемохроматоз, болезнь Вильсона, дефицит альфа-1-антитрипсина, холангит).
5. Донорство или потеря более 400 мл крови в течение 2 месяцев до исходного уровня/день 1.
6. Клинически значимое злоупотребление наркотиками в течение 12 месяцев после скрининга. Положительный скрининг на наркотики исключает субъектов, если это не может быть объяснено назначенным лекарством; диагноз и назначение должны быть одобрены исследователем.
7. Злоупотребление алкоголем согласно оценке AUDIT ≥ 8.
8. Противопоказания к терапии RBV или IFN, в том числе гемоглобинопатии (например, большая талассемия или серповидно-клеточная анемия), аутоиммунный тиреоидит или другие аутоиммунные заболевания, включая аутоиммунный гепатит.
9. Беременная или кормящая женщина или мужчина с беременной партнершей.
10. Использование любых запрещенных препаратов в течение 30 дней после исходного/первого визита:

(1) Гематологические стимуляторы (например, стимуляторы эритропоэза [ESA], гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF] и миметики тромбопоэтина [TPO]) (2) Постоянное использование системных иммунодепрессантов, включая, но не ограничиваясь, кортикостероидами (эквивалент преднизолона > 10 мг/сут в течение > 2 недель), азатиоприн или моноклональные антитела (например, инфликсимаб) (3) Исследовательские препараты или устройства для любых показаний (4) Препараты, запрещенные в соответствии с инструкцией по применению рибавирина или интерферона (5) Любые запрещенные лекарства, перечисленные в Таблице 6-2. 11. Известная гиперчувствительность к RBV, IFN, TG-2349, сульфаниламидным препаратам или вспомогательным веществам препарата.

12. Текущая или предыдущая история любого из следующего:

1. Клинически значимое заболевание (кроме ВГС) или любое другое серьезное заболевание, которое может помешать лечению субъекта, его оценке или соблюдению протокола; субъекты, которые в настоящее время проходят обследование на предмет потенциально клинически значимого заболевания (кроме ВГС), также исключаются.
2. Желудочно-кишечные расстройства или послеоперационные состояния, которые могут препятствовать всасыванию исследуемых препаратов.
3. Трудности со сбором крови и/или плохой венозный доступ для флеботомии.
4. Клиническая декомпенсация печени (например, асцит, энцефалопатия или кровотечение из варикозно расширенных вен).
5. Травма центральной нервной системы (ЦНС), судорожное расстройство, инсульт или транзиторная ишемическая атака.
6. Трансплантация твердых органов.
7. Серьезное сердечное заболевание (включая, помимо прочего, инфаркт миокарда на основании ЭКГ и/или клинического анамнеза).
8. Значительное заболевание легких или порфирия.
9. Клинически значимое заболевание сетчатки
10. Психиатрическая госпитализация, суицидальная попытка и/или период нетрудоспособности вследствие психического заболевания в течение последних 5 лет. Могут быть включены субъекты с психическим заболеванием (без ранее упомянутых состояний), которые хорошо контролируются стабильной схемой лечения в течение как минимум 12 месяцев до исходного уровня/дня 1 или не нуждались в лечении в течение последних 12 месяцев.
11. Злокачественное новообразование в течение 5 лет до скрининга, за исключением конкретных видов рака, которые полностью излечиваются хирургической резекцией (базальноклеточный рак кожи и т. д.). Субъекты, проходящие оценку на возможное злокачественное новообразование, не подходят.
12. Значительная лекарственная аллергия (например, анафилаксия или гепатотоксичность).