Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti TG-2349 v kombinaci s Peg-interferonem a ribavirinem u subjektů s chronickou infekcí virem hepatitidy C genotypu 1b

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Subjekty východní Asie, muži nebo ženy, a věk mezi 18 (nebo zákonným věkem dospělosti) a 70 lety včetně, ve výchozím stavu / 1. den.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18,0 až 35,0 kg/m2 (včetně) a tělesná hmotnost ≥ 40 kg.
4. Přítomnost chronické hepatitidy C (CHC), jak je dokumentováno níže:

(1) Pozitivní test na protilátky proti HCV nebo pozitivní HCV RNA nebo pozitivní test genotypizace HCV alespoň 6 měsíců před návštěvou v základním stavu/v den 1 nebo (2) biopsie jater nebo FibroTest provedená před návštěvou ve výchozím stavu/v den 1 s známky chronické HCV infekce, jako je přítomnost fibrózy a/nebo zánětu.

5. Pozitivní na protilátky proti HCV při screeningu. 6. Přítomnost hladiny HCV RNA ≥ 1 x 10 000 IU/ml při screeningu, jak je stanoveno Centrální laboratoří.

7. Přítomnost infekce HCV genotypu 1b při screeningu, jak bylo stanoveno Centrální laboratoří. Jakékoli nedefinitivní výsledky vyloučí subjekt z účasti na studii.

8. Neléčená HCV definovaná jako žádná předchozí léčba jakýmkoli interferonem (IFN), ribavirinem (RBV) nebo jiným schváleným nebo zkoušeným HCV-specifickým prostředkem.

9. Absence cirhózy

Cirhóza, jak je definována jako některý z následujících:

1. Jaterní biopsie ukazující cirhózu (např. Metavir skóre = 4 nebo Ishakovo skóre ≥ 5).
2. FibroScan ukazuje cirhózu nebo výsledky > 12,5 kPa.
3. Skóre fibrózy FibroTest > 0,58 a APRI (AST: index poměru krevních destiček) > 2 během screeningu.

Pokud neexistuje definitivní diagnóza cirhózy podle výše uvedených kritérií, je vyžadována biopsie jater; výsledky jaterní biopsie nahradí výsledky neinvazivních testů a budou považovány za definitivní.

10. Screeningové EKG bez klinicky významných abnormalit. 11. Subjekty musí mít při screeningu následující laboratorní parametry:

1. ALT ≤ 10 × horní hranice normálu (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN s výjimkou Gilbertova syndromu v anamnéze. Pokud je navrhovanou etiologií Gilbertův syndrom, musí celkový bilirubin ≤ 2 × ULN.
4. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 buněk/mm3
5. Počet krevních destiček ≥ 90 000 buněk/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) a volný T4 ≤ ULN
8. Clearance kreatininu (CLcr) ≥ 60 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultovy rovnice
9. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN
10. Hemoglobin ≥ 11 g/dl pro ženy; ≥ 12 g/dl pro muže
11. Albumin ≥ 3,5 g/dl
12. INR (mezinárodní normalizovaný poměr pro protrombinový čas) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient není stabilní na antikoagulačním režimu ovlivňujícím INR
13. Antinukleární protilátky (ANA) ≤ 1:320. 12. Subjekt musí mít obecně dobrý zdravotní stav, s výjimkou chronické HCV infekce, jak určil zkoušející.

13. Subjekt musí být schopen dodržovat pokyny pro dávkování pro podávání studovaného léku a musí být schopen dokončit studijní plán hodnocení, včetně všech požadovaných návštěv po léčbě.

14. Žena je způsobilá vstoupit do studie, pokud je potvrzeno, že je:

(1) Není těhotná ani kojící. (2) Neplodné (tj. ženy, které prodělaly hysterektomii, mají odstraněné oba vaječníky nebo lékařsky zdokumentované selhání vaječníků, nebo jsou postmenopauzální – ženy ve věku > 50 let s ukončením (po dobu ≥ 12 měsíců) dříve se vyskytující menstruace nebo (3) ve fertilním věku (tj. ženy, které neprodělaly hysterektomii, nebyly jim odstraněny oba vaječníky a neměly lékařsky zdokumentované selhání vaječníků).

Ženy ve věku ≤ 50 let s amenoreou budou považovány za ženy ve fertilním věku. Tyto ženy musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči při vstupní návštěvě/v den 1 před randomizací. Musí také souhlasit s jedním z následujících od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků):

- Úplná abstinence od pohlavního styku. Periodická abstinence od pohlavního styku (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) není povolena.

Nebo - Důsledné a správné používání 1 z následujících metod antikoncepce uvedených níže, navíc u partnera, který správně používá kondom, od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku:

1. nitroděložní tělísko (IUD) s mírou selhání < 1 % ročně
2. ženská bariérová metoda: cervikální uzávěr nebo diafragma se spermicidním činidlem
3. tubární sterilizace
4. vasektomii u mužského partnera
5. antikoncepce obsahující hormony:

i. implantáty levonorgestrelu ii. injekční progesteron iii. perorální antikoncepce (buď kombinovaná nebo pouze progesteronová) iv. antikoncepční vaginální kroužek v. transdermální antikoncepční náplast. 15. Muži musí souhlasit s důsledným a správným používáním kondomu, zatímco jejich partnerka souhlasí s použitím 1 z výše uvedených metod antikoncepce, od Screeningu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).

16. Subjekty mužského pohlaví musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií při screeningu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost cirhózy.
2. Pozitivní sérologický test na IgM anti-HAV (virus hepatitidy A) protilátky nebo HBsAg při screeningu.
3. Pozitivní test ELISA na HIV-1 nebo HIV-2 při screeningu.
4. Chronické onemocnění jater jiné než HCV etiologie (např. hemochromatóza, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, cholangitida).
5. Darování nebo ztráta více než 400 ml krve během 2 měsíců před výchozím stavem/dnem 1.
6. Klinicky relevantní zneužívání drog do 12 měsíců od screeningu. Pozitivní lékový screening vyloučí subjekty, pokud to nelze vysvětlit předepsaným lékem; diagnóza a předpis musí být schváleny zkoušejícím.
7. Zneužívání alkoholu definované skóre AUDIT ≥ 8.
8. Kontraindikace terapie RBV nebo IFN, včetně hemoglobinopatií (např. thalassemia major nebo srpkovitá anémie), autoimunitní tyreoiditidy nebo jiných autoimunitních poruch včetně autoimunitní hepatitidy.
9. Těhotná nebo kojící žena nebo muž s těhotnou partnerkou.
10. Užívání jakýchkoli zakázaných léků do 30 dnů od výchozího stavu/návštěvy v den 1:

(1) Činidla stimulující hematologii (např. látky stimulující erytropoézu [ESA], faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF] a mimetika trombopoetinu [TPO]) (2) Chronické užívání systémových imunosupresiv včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidů (ekvivalent prednisonu > 10 mg/den po dobu > 2 týdnů), azathioprin nebo monoklonální protilátky (např. infliximab) (3) Vyšetřovací látky nebo zařízení pro jakoukoli indikaci (4) Léky nepovolené na základě informací o předepisování RBV nebo IFN (5) Jakékoli zakázané léky uvedené v tabulce 6-2. 11. Známá přecitlivělost na RBV, IFN, TG-2349, sulfa léčiva nebo pomocné látky.

12. Současná nebo předchozí historie kteréhokoli z následujících:

1. Klinicky významné onemocnění (jiné než HCV) nebo jakákoli jiná závažná zdravotní porucha, která může interferovat s léčbou subjektu, hodnocením nebo dodržováním protokolu; subjekty, které jsou v současné době hodnoceny na potenciálně klinicky významné onemocnění (jiné než HCV), jsou také vyloučeny.
2. Gastrointestinální porucha nebo pooperační stav, který by mohl interferovat s vstřebáváním studovaných léčiv.
3. Potíže s odběrem krve a/nebo špatný žilní přístup pro účely flebotomie.
4. Klinická jaterní dekompenzace (tj. ascites, encefalopatie nebo varixové krvácení).
5. Trauma centrálního nervového systému (CNS), záchvatová porucha, mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat.
6. Transplantace pevných orgánů.
7. Významné srdeční onemocnění (včetně, ale bez omezení, infarktu myokardu na základě EKG a/nebo klinické anamnézy).
8. Významné plicní onemocnění nebo porfyrie.
9. Klinicky významné onemocnění sítnice
10. Psychiatrická hospitalizace, pokus o sebevraždu a/nebo období invalidity v důsledku jejich psychiatrického onemocnění během posledních 5 let. Mohou být zahrnuti jedinci s psychiatrickým onemocněním (bez výše uvedených stavů), které je dobře kontrolováno na stabilním léčebném režimu po dobu alespoň 12 měsíců před výchozím stavem/dnem 1 nebo nepotřebovalo medikaci v posledních 12 měsících.
11. Malignita během 5 let před screeningem, s výjimkou specifických rakovin, které jsou zcela vyléčeny chirurgickou resekcí (bazocelulární karcinom kůže atd.). Subjekty, které jsou hodnoceny pro možnou malignitu, nejsou způsobilé.
12. Významná léková alergie (jako je anafylaxe nebo hepatotoxicita).