En studie for å evaluere effektiviteten og sikkerheten til TG-2349 i kombinasjon med Peg-interferon og Ribavirin hos personer med kronisk hepatitt C-virus Genotype 1b-infeksjon

Inklusjonskriterier:

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. Østasiatiske forsøkspersoner, mann eller kvinne, og alder mellom 18 (eller lovlig voksen alder) og 70 år inkludert, ved baseline/dag 1.
3. Kroppsmasseindeks (BMI) i området 18,0 til 35,0 kg/m2 (inklusive) og kroppsvekt ≥ 40 kg.
4. Tilstedeværelse av kronisk hepatitt C (CHC) som dokumentert nedenfor:

(1) En positiv anti-HCV antistofftest eller positiv HCV RNA eller positiv HCV genotyping test minst 6 måneder før baseline/dag 1 besøket eller (2) en leverbiopsi eller FibroTest utført før baseline/dag 1 besøket med tegn på kronisk HCV-infeksjon, slik som tilstedeværelse av fibrose og/eller betennelse.

5. Positiv for anti-HCV-antistoff ved screening. 6. Tilstedeværelse av et HCV RNA-nivå ≥ 1 x 10 000 IE/mL ved screening som bestemt av sentrallaboratoriet.

7. Tilstedeværelse av genotype 1b HCV-infeksjon ved screening som bestemt av Sentrallaboratoriet. Eventuelle ikke-definitive resultater vil ekskludere emnet fra studiedeltakelse.

8. HCV-behandling naiv definert som ingen tidligere terapi med interferon (IFN), ribavirin (RBV) eller andre godkjente eller undersøkelsesspesifikke HCV-spesifikt agens.

9. Fravær av skrumplever

Cirrhose som definert som ett av følgende:

1. Leverbiopsi som viser cirrhose (f.eks. Metavir-score = 4 eller Ishak-score ≥ 5).
2. FibroScan som viser cirrhose eller resultater > 12,5 kPa.
3. FibroTest fibrosescore på > 0,58 og APRI (AST: blodplateforholdsindeks) på > 2 under screening.

Hvis ingen definitiv diagnose av skrumplever etter kriteriene ovenfor, er en leverbiopsi nødvendig; leverbiopsiresultater vil erstatte ikke-invasive testresultater og anses som definitive.

10. Screening av EKG uten klinisk signifikante abnormiteter. 11. Forsøkspersonene må ha følgende laboratorieparametre ved screening:

1. ALT ≤ 10 × øvre normalgrense (ULN)
2. AST ≤ 10 × ULN
3. Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN bortsett fra historie med Gilberts syndrom. Hvis Gilberts syndrom er den foreslåtte etiologien, må total bilirubin være ≤ 2 × ULN.
4. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/mm3
5. Blodplateantall ≥ 90 000 celler/mm3
6. HbA1c ≤ 8,5 %
7. Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) og fri T4 ≤ ULN
8. Kreatininclearance (CLcr) ≥ 60 mL/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen
9. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN
10. Hemoglobin ≥ 11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner; ≥ 12 g/dL for mannlige forsøkspersoner
11. Albumin ≥ 3,5 g/dL
12. INR (International Normalized Ratio for Prothrombin Time) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten er stabil på et antikoagulant-regime som påvirker INR
13. Anti-nukleære antistoffer (ANA) ≤ 1:320. 12. Forsøkspersonen må ha generelt god helse, med unntak av kronisk HCV-infeksjon, som bestemt av etterforsker.

13. Forsøkspersonen må være i stand til å overholde doseringsinstruksjonene for administrering av studiemedikamenter og være i stand til å fullføre studieplanen for vurderinger, inkludert alle nødvendige besøk etter behandling.

14. En kvinnelig forsøksperson er kvalifisert til å delta i studien hvis det er bekreftet at hun er:

(1) Ikke gravid eller ammende. (2) Med ikke-fertil potensial (dvs. kvinner som har hatt en hysterektomi, har fjernet begge eggstokkene eller medisinsk dokumentert ovariesvikt, eller er postmenopausale - kvinner > 50 år med opphør (i ≥ 12 måneder) med tidligere menstruasjon ), eller (3) i fertil alder (dvs. kvinner som ikke har hatt hysterektomi, ikke har fått fjernet begge eggstokkene og ikke har hatt medisinsk dokumentert eggstokksvikt).

Kvinner ≤ 50 år med amenoré vil anses å være i fertil alder. Disse kvinnene må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest ved baseline/dag 1 besøk før randomisering. De må også godta ett av følgende fra screening til 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er):

- Fullstendig avholdenhet fra samleie. Periodisk avholdenhet fra samleie (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke tillatt.

Eller - Konsekvent og korrekt bruk av 1 av følgende prevensjonsmetoder som er oppført nedenfor, i tillegg til en mannlig partner som bruker kondom på riktig måte, fra screening til 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er):

1. intrauterin enhet (IUD) med en feilrate på < 1 % per år
2. kvinnelig barrieremetode: cervical cap eller diafragma med sæddrepende middel
3. tubal sterilisering
4. vasektomi hos mannlig partner
5. hormonholdig prevensjon:

Jeg. implantater av levonorgestrel ii. injiserbart progesteron iii. orale prevensjonsmidler (enten kombinert eller kun progesteron) iv. prevensjon vaginal ring v. transdermal prevensjonsplaster. 15. Mannlige forsøkspersoner må samtykke i å konsekvent og korrekt bruke kondom, mens deres kvinnelige partner godtar å bruke 1 av prevensjonsmetodene som er oppført ovenfor, fra screening til 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).

16. Mannlige forsøkspersoner må godta å avstå fra sæddonasjon fra screening til minst 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av skrumplever.
2. Positiv serologisk test for IgM anti-HAV (hepatitt A-virus) antistoff eller HBsAg ved screening.
3. Positiv ELISA-test for HIV-1 eller HIV-2 ved screening.
4. Kronisk leversykdom av en ikke-HCV-etiologi (f.eks. hemokromatose, Wilson sykdom, alfa-1 antitrypsinmangel, kolangitt).
5. Donasjon eller tap av mer enn 400 ml blod innen 2 måneder før baseline/dag 1.
6. Klinisk relevant narkotikamisbruk innen 12 måneder etter screening. En positiv medikamentskjerm vil ekskludere forsøkspersoner med mindre det kan forklares med en foreskrevet medisin; diagnosen og resepten må godkjennes av etterforsker.
7. Alkoholmisbruk som definert av en AUDIT-score på ≥ 8.
8. Kontraindikasjoner for RBV- eller IFN-behandling, inkludert hemoglobinopatier (f.eks. thalassemia major eller sigdcelleanemi), autoimmun tyreoiditt eller andre autoimmune lidelser inkludert autoimmun hepatitt.
9. Gravid eller ammende kvinne eller mann med gravid kvinnelig partner.
10. Bruk av forbudte medisiner innen 30 dager etter baseline/dag 1-besøket:

(1) Hematologiske stimulerende midler (f.eks. erytropoiesestimulerende midler [ESA], granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF] og trombopoietin [TPO]-mimetika) (2) Kronisk bruk av systemiske immunsuppressiva inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider (prednisonekvivalent på > 10 mg/dag i > 2 uker), azatioprin eller monoklonale antistoffer (f.eks. infliximab) (3) Undersøkelsesmidler eller utstyr for enhver indikasjon (4) Legemidler ikke tillatt i henhold til forskrivningsinformasjon av RBV eller IFN (5) Eventuelle forbudte medisiner oppført i tabell 6-2. 11. Kjent overfølsomhet overfor RBV, IFN, TG-2349, sulfa-medisiner eller formuleringshjelpestoffer.

12. Nåværende eller tidligere historie med noen av følgende:

1. Klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) eller enhver annen alvorlig medisinsk lidelse som kan forstyrre pasientens behandling, vurdering eller overholdelse av protokollen; forsøkspersoner som for tiden er under evaluering for en potensielt klinisk signifikant sykdom (annet enn HCV) er også ekskludert.
2. Gastrointestinal lidelse eller postoperativ tilstand som kan forstyrre absorpsjonen av studiemedikamentene.
3. Vanskeligheter med blodinnsamling og/eller dårlig venøs tilgang for flebotomiformål.
4. Klinisk leverdekompensasjon (dvs. ascites, encefalopati eller variceal blødning).
5. Traumer i sentralnervesystemet (CNS), anfallsforstyrrelse, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep.
6. Solid organtransplantasjon.
7. Betydelig hjertesykdom (inkludert, men ikke begrenset til, hjerteinfarkt basert på EKG og/eller klinisk historie).
8. Betydelig lungesykdom eller porfyri.
9. Klinisk signifikant retinal sykdom
10. Psykiatrisk sykehusinnleggelse, selvmordsforsøk og/eller en periode med uførhet som følge av deres psykiatriske sykdom innen de siste 5 årene. Pasienter med psykiatrisk sykdom (uten de tidligere nevnte tilstandene) som er godt kontrollert på et stabilt behandlingsregime i minst 12 måneder før baseline/dag 1 eller som ikke har krevd medisinering de siste 12 månedene, kan inkluderes.
11. Malignitet innen 5 år før screening, med unntak av spesifikke kreftformer som er fullstendig kurert ved kirurgisk reseksjon (basalcellehudkreft osv.). Emner under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalifisert.
12. Betydelig legemiddelallergi (som anafylaksi eller hepatotoksisitet).