Genominen lähestymistapa varfariiniannoksen määräämiseen sekalaisilla Karibian latinalaisamerikkalaisilla
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu kliininen antikoagulaatiohoito varfariinilla karibian latinalaisamerikkalaisilla: Seoksella säädetyn, farmakogeneettisesti ohjatun varfariiniannoksen tarkennusalgoritmin ja hoidon standardien välinen vertailu
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Huolimatta viime vuosina eri populaatioissa eri puolilla maailmaa julkaistuista töistä huomattava määrä, perustavanlaatuinen aukko on edelleen olemassa sen ymmärtämisessä, vaikuttavatko varfariiniin liittyvien farmakogeenien genominen sekoittuminen ja polymorfismit Karibian latinalaisamerikkalaispotilailla havaittuun suureen yksilöiden väliseen annosvaihteluun ja miten. . Sen lisäksi, että karibialaiset latinalaisamerikkalaiset ovat kliinisissä tutkimuksissa usein marginaalisesti edustettuna olevaa väestöä, he ovat myös genomillisesti heterogeenista populaatiota, jonka korkea sekoittumisaste on tuottanut runsaan valikoiman kombinatorisia genotyyppejä (esim. CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639). A/A), jotka näyttävät haastavan nykyiset farmakogeneettisiin lääkemääräysmallit. Projektissamme käytetään uudenlaista lähestymistapaa tämän lisäainekomponentin lopulliseen arvioimiseen, ja se on myös erittäin käytännöllinen sen sisällyttämiseksi räätälöityyn farmakogeneettiseen algoritmiin, joka toteutetaan "todellisissa" kliinisissä olosuhteissa verkkopohjaisen portaalin kautta. Lisäksi hankkeella pyritään myös suorittamaan DNA-sekvensointia niiden tuntemattomien varianttien tunnistamiseksi ehdokasfarmakogeeneistä (eli CYP2C9 ja VKORC1), jotka voivat osaltaan selittää annoksen vaihtelua karibialaisilla latinalaisamerikkalaisilla. SC2-pilottiprojektista saatujen vahvojen alustavien tietojen pohjalta tutkijat arvioivat seoksella säädetyn, farmakogeneettisesti ohjatun reseptimallin kliinistä pätevyyttä ja hyödyllisyyttä tehokkaan varfariinin annostelun yksilölliseen ennustamiseen karibialaisilla latinalaisamerikkalaisilla. Malli kattaa myös geneettiset (yleiset ja uudet variantit) ) ja ei-geneettiset kliiniset ja demografiset tekijät. Tutkimus suoritetaan 4 vuoden ajan 300 potilaalla, joilla on tromboembolisia häiriöitä ja jotka saavat varfariinia. Neljä yhteistyö-/rekrytointisivustoa yhdistetään edelleen genotyypitystulosten tarkan toimituksen ja kliinikoille annettavan lääkemääräysneuvon avulla verkkoportaalin kautta. Uusi arviomme geneettisestä sekoituksesta kvantifioi eurooppalaisten, afrikkalaisten ja amerikkalaisten esi-isien panoksen, ja tutkijat testaavat, voiko tämä sekoituskomponentti selittää perinnöllisyyden, joka tällä hetkellä puuttuu tämän lääkkeen vastevaihteluista Karibian latinalaisamerikkalaisten keskuudessa. Jos se onnistuu kohdepopulaatiossamme, sama lähestymistapa voi viime kädessä tehdä nykyisistä farmakogenomisista malleista vastaavien tromboembolisten tilojen kliinisen hoidon osalta tarkempia ja ennakoivampia muille populaatioille.
Ehdotettu tutkimus edistää ja laajentaa ymmärrystämme siitä, kuinka nämä kliinisesti merkitykselliset variantit vaikuttavat vasteeseen varfariinille sekapopulaatiossa. Tietojen lisääminen tärkeällä ja alitutkitulla farmakogenetiikan alueella vähemmistöväestössä tuottaa tuloksia, jotka soveltuvat suun kautta annettavan antikoagulanttihoidon personointiin laajemmassa populaatiossa, kun se väistämättä etenee kohti heterogeenisen lisääntymistä sekagenomien kautta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Carolina, Puerto Rico, 00984
- UPR University Hospital at Carolina
-
San Juan, Puerto Rico, 00936
- UDH University Hospital at Centro Medico
-
-
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Yhdysvallat, 33125
- Miami VA Healthcare System
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Karibialainen latinalaisamerikkalainen alkuperä (esim. puertoricolaiset, dominikaanit, kuubalaiset), joiden vanhemmat ovat myös karibialaisia latinalaisamerikkalaisia
- Ikä ≥ 21 vuotta ja ≤ 90 vuotta.
- Halu ja kyky allekirjoittaa tietoinen suostumus.
- Voidaan seurata yli 3 kuukauden ajan.
- Varfariinihoidon odotettu kesto on vähintään 3 kuukautta.
- Potilaan antikoagulaatiohoidon suorittavat sairaalassa ja/tai avohoidossa kliinikot (eli osallistuvat lääkärit, PharmD), jotka noudattavat tutkimuksen annostusalgoritmeja ja annostitraussuunnitelmia.
Poissulkemiskriteerit:
- Muut kuin latinalaisamerikkalaiset potilaat (potilaat ilmoittavat itse rodun/etnisyyden)
- Ikä <21 vuotta ja >90 vuotta.
- Käytät tällä hetkellä varfariinia tai mitä tahansa uutta oraalista antikoagulanttia (esim. Xarelto, Pradaxa, Eliquis ja Savaysa/Lixiana).
- Aiempi varfariinihoito tunnetulla vaaditulla vakaalla annoksella.
- Kliinikko on sitä mieltä, että varfariinin annostusta on muutettava syistä, joita annostelualgoritmi ei ota huomioon (eli muut kuin ikä, sukupuoli, ruumiinkoko, rinnakkaiset lääkkeet, samanaikaiset sairaudet, ruokavalio, genetiikka, sukujuuret, INR-arvot ja tavoite-INR).
- Epänormaali lähtötason INR (off varfariini), esim. maksasairauden, fosfolipidivasta-aineen vuoksi
- Varfariinihoidon vasta-aihe vähintään 3 kuukauden ajan.
- Elinajanodote alle 1 vuosi.
- Raskaana olevat naiset tai raskaana olevat naiset, jotka eivät käytä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää.
- Kyvyttömyys seurata säännöllisesti tutkimukseen osallistuvien antikoagulaatiolääkäreiden kanssa.
- Kaikki tekijät, jotka todennäköisesti rajoittavat varfariiniin sitoutumista (esim. dementia, alkoholin tai päihteiden väärinkäyttö, suunnitelmat muuttaa seuraavan 3 kuukauden aikana, epäluotettavuus lääkityksen ottamisessa tai ajanvarauksessa, merkittävä huoli puolison tutkimukseen osallistumisesta, merkittävät muut tai perheenjäsenet, perusterveydenhuollon tarjoajan tuen puute).
- Sirppisolu, HIV-positiiviset/AIDS-potilaat
- Kognitiiviset tai muut syyt kyvyttömyyteen antaa tietoon perustuva suostumus tai noudattaa tutkimusmenetelmiä.
- Osallistuminen toiseen tutkimukseen, joka kieltää osallistumisen nykyiseen tutkimukseen, tai suunniteltu osallistuminen sellaiseen tutkimukseen ensimmäisten kolmen kuukauden aikana varfariinihoidon aloittamisesta.
- Anemia: Hg:n lasku ≥2g/dl 48 tunnin sisällä ennen satunnaistamista ja vaatii verensiirtoja.
- Kreatiniinipuhdistuma (CrCL) ≤ 15 ml/min.
- Genotyyppi (CYP2C9 tai VKORC1), jonka osallistuja tietää aiemmasta testauksesta.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Hoitostandardi
noudatetaan tavallista kliinistä lähestymistapaa
|
Yksilölliset varfariiniannoksen säädöt käyttämällä kliinisesti ohjattua algoritmia (tavallinen hoito)
|
|
Genotyyppiohjattu
algoritmisesti ohjattu henkilökohtainen varfariinihoito käyttäen farmakogeneettistä mallia, joka on kehitetty Caribbean Hispanicsissa
|
Yksilölliset varfariiniannoksen säädöt käyttämällä farmakogeneettisesti ohjattua algoritmia
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
terapeuttisella alueella käytetty aika
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
prosenttiosuus ajasta, jonka kukin potilas vietti terapeuttisella alueella (TTR) ja sen ulkopuolella aloituksen aikana Rosendaalin lineaarista interpolaatiomenetelmää käyttäen.
|
6 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
varfariiniannoksen muutosten määrä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
varfariiniannoksen muutosten lukumäärä 12 ensimmäisen hoitoviikon aikana
|
12 viikkoa
|
|
aikaa vakaaseen antikoagulaatioon
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
aika saada varfariiniannokset stabiloitumaan, kun saavutetaan vähintään kolme peräkkäistä INR-mittausta samalla keskimääräisellä annoksella.
|
12 viikkoa
|
|
tapahtumista vapaata aikaa
Aikaikkuna: 6 kuukautta
|
varfariinin aloittamisen (reseptipäivämäärä) ja ensimmäisen kiinnostavan tapahtuman välillä kuluneiden päivien lukumäärä.
Tätä analyysiä varten käytämme useiden tapahtumien yhdistelmää, joka sisältää sairaalahoitotiheyden (ensimmäinen sairaalahoito mistä tahansa syystä tai verenvuodon tai tromboembolian vuoksi), ensimmäisen ylihyytymisen (INR> 4) ja ensimmäisen suuren tai pienen verenvuotojakson tai iskeeminen aivohalvaus.
|
6 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jorge Duconge, PhD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
- Opintojohtaja: Graciela M. Vega-Debien, BSc, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
- Opintojohtaja: Angel Lopez-Candales, MD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
- Opintojen puheenjohtaja: Alga S. Ramos, PharmD, Miami VA Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Claudio-Campos K, Duconge J, Cadilla CL, Ruano G. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes in US Hispanics. Drug Metab Pers Ther. 2015 Jun;30(2):87-105. doi: 10.1515/dmdi-2014-0023.
- Claudio-Campos K, Orengo-Mercado C, Renta JY, Peguero M, Garcia R, Hernandez G, Corey S, Cadilla CL, Duconge J. Pharmacogenetics of healthy volunteers in Puerto Rico. Drug Metab Pers Ther. 2015 Dec;30(4):239-49. doi: 10.1515/dmpt-2015-0021.
- Duconge J, Cadilla CL, Seip RL, Ruano G. Why admixture matters in genetically-guided therapy: missed targets in the COAG and EU-PACT trials. P R Health Sci J. 2015 Sep;34(3):175-7. No abstract available.
- Duconge J, Ramos AS, Claudio-Campos K, Rivera-Miranda G, Bermudez-Bosch L, Renta JY, Cadilla CL, Cruz I, Feliu JF, Vergara C, Ruano G. A Novel Admixture-Based Pharmacogenetic Approach to Refine Warfarin Dosing in Caribbean Hispanics. PLoS One. 2016 Jan 8;11(1):e0145480. doi: 10.1371/journal.pone.0145480. eCollection 2016.
- Claudio-Campos K, Labastida A, Ramos A, Gaedigk A, Renta-Torres J, Padilla D, Rivera-Miranda G, Scott SA, Ruano G, Cadilla CL, Duconge-Soler J. Warfarin Anticoagulation Therapy in Caribbean Hispanics of Puerto Rico: A Candidate Gene Association Study. Front Pharmacol. 2017 Jun 7;8:347. doi: 10.3389/fphar.2017.00347. eCollection 2017.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- A4070215
- 8G12MD007600 (Yhdysvaltain NIH-apuraha/sopimus)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .