Genomický přístup k předepisování dávek warfarinu u smíšených karibských Hispánců

Navzdory značnému počtu prací publikovaných v posledních letech v různých populacích po celém světě zůstává zásadní mezera v chápání toho, zda a jak genomové příměsi a polymorfismy ve farmakogenech souvisejících s warfarinem odpovídají za vysokou variabilitu mezi jednotlivými dávkami pozorovanou u karibských hispánských pacientů. . Kromě toho, že karibští Hispánci jsou lékařsky nedostatečně obsluhovanou populací, často okrajově zastoupenou v klinických studiích, jsou také genomicky heterogenní populací, jejíž vysoká úroveň příměsí vytvořila bohatý repertoár kombinatorických genotypů (např. A/A), které zřejmě zpochybňují současné farmakogeneticky řízené modely předepisování. Náš projekt využívá nový přístup k definitivnímu posouzení této přísady a je také vysoce praktický pro jeho začlenění do přizpůsobeného farmakogenetického algoritmu, který bude implementován v „reálném“ klinickém prostředí prostřednictvím webového portálu. Kromě toho je projekt také zaměřen na provedení sekvenování DNA k identifikaci těch neznámých variant na kandidátních farmakogenech (tj. CYP2C9 a VKORC1), které mohou dále přispět k vysvětlení variability dávek u karibských Hispánců. Na základě silných předběžných údajů z pilotního projektu SC2 vyšetřovatelé posoudí klinickou validitu a užitečnost příměsí upraveného, ​​farmakogeneticky řízeného modelu předepisování pro personalizovanou předpověď účinného dávkování warfarinu u karibských Hispánců, který také zahrnuje genetické (běžné a nové varianty ) a negenetické klinické a demografické faktory. Studie bude prováděna po dobu 4 let na 300 pacientech s tromboembolickými poruchami užívajícími warfarin. Čtyři spolupracující/náborová místa budou dále propojena přesným poskytováním výsledků genotypizace a předepisováním doporučení lékařům prostřednictvím webového portálu. Naše nové hodnocení genetické příměsi bude kvantifikovat příspěvek evropských, afrických a indiánských předků a výzkumníci budou testovat, zda tato příměsová složka může vysvětlit dědičnost, která v současnosti chybí ve variabilitě odezvy na tuto drogu mezi karibskými Hispánci. Pokud bude v naší cílové populaci úspěšný, může stejný přístup nakonec učinit současné farmakogenomické modely pro klinickou léčbu souvisejících tromboembolických stavů přesnějšími a prediktivními pro jiné populace.

Navrhovaný výzkum posouvá a rozšíří naše chápání toho, jak tyto klinicky relevantní varianty ovlivňují odpověď na warfarin u smíšené populace. Posouvání znalostí v důležité a nedostatečně prozkoumané oblasti farmakogenetiky u menšinových populací přinese výsledky, které se budou vztahovat na personalizaci perorální antikoagulační terapie v širší populaci, která se nevyhnutelně posouvá směrem ke zvyšující se heterogenitě prostřednictvím smíšených genomů.