Uma abordagem genômica para prescrição de dose de varfarina em hispânicos caribenhos mistos

Apesar do número substancial de trabalhos publicados nos últimos anos em diferentes populações ao redor do mundo, uma lacuna fundamental permanece na compreensão de se e como a mistura genômica e os polimorfismos nos farmacogenes relacionados à varfarina são responsáveis ​​pela alta variabilidade de dose interindividual observada em pacientes hispânicos do Caribe . Além de ser uma população medicamente carente, muitas vezes marginalmente representada em estudos clínicos, os hispânicos caribenhos também são uma população genomicamente heterogênea cujo alto nível de mistura produziu um rico repertório de genótipos combinatórios (por exemplo, CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) que parecem desafiar os atuais modelos de prescrição baseados em farmacogenética. Nosso projeto adota uma nova abordagem para avaliar definitivamente esse componente de mistura e também é altamente prático para sua incorporação em um algoritmo farmacogenético personalizado que será implementado em configurações clínicas do "mundo real" por meio de um portal baseado na web. Além disso, o projeto também visa realizar o sequenciamento de DNA para identificar as variantes desconhecidas em farmacogenes candidatos (ou seja, CYP2C9 e VKORC1) que podem contribuir ainda mais para explicar a variabilidade da dose em hispânicos caribenhos. Moldados por fortes dados preliminares de um projeto piloto SC2, os investigadores avaliarão a validade clínica e a utilidade de um modelo de prescrição guiado por farmacogenética ajustado por mistura para a previsão personalizada da dosagem efetiva de varfarina em hispânicos caribenhos, que também abrange genética (variantes comuns e novas ) e fatores clínicos e demográficos não genéticos. O estudo será conduzido ao longo de 4 anos em 300 pacientes com distúrbios tromboembólicos recebendo varfarina. Quatro sites de colaboração/recrutamento serão ainda mais conectados por meio da entrega precisa de resultados de genotipagem e aconselhamento de prescrição para médicos por meio de um portal baseado na web. Nossa nova avaliação da mistura genética quantificará a contribuição dos ancestrais europeus, africanos e ameríndios, e os investigadores testarão se esse componente da mistura pode explicar a hereditariedade que está faltando atualmente na variabilidade da resposta a essa droga entre os hispânicos caribenhos. Se for bem-sucedida em nossa população-alvo, a mesma abordagem pode, em última análise, tornar os modelos farmacogenômicos atuais para o manejo clínico de condições tromboembólicas relacionadas mais precisos e preditivos para outras populações.

A pesquisa proposta irá avançar e expandir nossa compreensão de como essas variantes clinicamente relevantes afetam a resposta à varfarina em uma população miscigenada. O avanço do conhecimento na área importante e pouco investigada da farmacogenética em populações minoritárias gerará resultados que se aplicam à personalização da terapia de anticoagulação oral na população em geral, à medida que se move, inevitavelmente, em direção ao aumento da heterogeneidade por meio de genomas misturados.