Геномный подход к назначению дозы варфарина латиноамериканцам из Карибского бассейна с примесью

Несмотря на значительное количество работ, опубликованных за последние годы в различных популяциях по всему миру, остается фундаментальный пробел в понимании того, объясняют ли и каким образом геномные примеси и полиморфизмы в фармакогенах, связанных с варфарином, высокую межиндивидуальную вариабельность доз, наблюдаемую у карибских латиноамериканских пациентов. . В дополнение к тому, что латиноамериканцы Карибского бассейна мало обслуживаются с медицинской точки зрения, часто незначительно представленные в клинических исследованиях, они также представляют собой геномно гетерогенную популяцию, высокий уровень примеси которой породил богатый репертуар комбинаторных генотипов (например, CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639). A/A), которые, по-видимому, бросают вызов существующим фармакогенетическим моделям назначения лекарств. Наш проект использует новый подход для окончательной оценки этого компонента примеси, а также очень практичен для его включения в индивидуальный фармакогенетический алгоритм, который будет реализован в «реальных» клинических условиях через веб-портал. Кроме того, проект также направлен на проведение секвенирования ДНК для выявления тех неизвестных вариантов фармакогенов-кандидатов (например, CYP2C9 и VKORC1), которые могут способствовать дальнейшему объяснению вариабельности доз у латиноамериканцев Карибского бассейна. Опираясь на убедительные предварительные данные пилотного проекта SC2, исследователи оценят клиническую достоверность и полезность фармакогенетико-ориентированной модели назначения с поправкой на смесь для персонализированного прогнозирования эффективной дозы варфарина у выходцев из Латинской Америки в Карибском бассейне, которая также включает генетические (распространенные и новые варианты ) и негенетические клинические и демографические факторы. Исследование будет проводиться в течение 4 лет у 300 пациентов с тромбоэмболическими нарушениями, получающих варфарин. Четыре сотрудничающих/нанимающих сайта будут дополнительно связаны посредством точной доставки результатов генотипирования и предоставления консультаций врачам через веб-портал. Наша новая оценка генетической примеси позволит количественно оценить вклад европейского, африканского и индейского происхождения, и исследователи проверят, может ли этот компонент примеси объяснить наследственность, которая в настоящее время отсутствует в изменчивости реакции на этот препарат среди латиноамериканцев Карибского бассейна. В случае успеха в нашей целевой популяции тот же подход может в конечном итоге сделать текущие фармакогеномные модели клинического лечения связанных тромбоэмболических состояний более точными и прогностическими для других популяций.

Предлагаемое исследование продвинет и расширит наше понимание того, как эти клинически значимые варианты влияют на реакцию на варфарин в смешанной популяции. Расширение знаний в важной и малоизученной области фармакогенетики у меньшинств позволит получить результаты, применимые для персонализации пероральной антикоагулянтной терапии у более широких слоев населения, поскольку она неизбежно движется к увеличению гетерогенности за счет смешанных геномов.