Une approche génomique de la prescription de doses de warfarine chez les hispaniques mixtes des Caraïbes

Malgré le nombre substantiel de travaux publiés au cours des dernières années dans différentes populations à travers le monde, il reste une lacune fondamentale pour comprendre si et comment le mélange génomique et les polymorphismes dans les pharmacogènes liés à la warfarine expliquent la forte variabilité de dose interindividuelle observée chez les patients hispaniques des Caraïbes. . En plus d'être une population médicalement mal desservie, souvent représentée de manière marginale dans les études cliniques, les Hispaniques des Caraïbes sont également une population hétérogène sur le plan génomique dont le niveau élevé de mélange a produit un riche répertoire de génotypes combinatoires (par exemple, CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) qui semblent remettre en question les modèles de prescription actuels axés sur la pharmacogénétique. Notre projet adopte une nouvelle approche pour évaluer définitivement ce composant de mélange et est également très pratique pour son incorporation dans un algorithme pharmacogénétique personnalisé qui sera mis en œuvre dans des contextes cliniques "réels" via un portail Web. De plus, le projet vise également à effectuer un séquençage de l'ADN pour identifier les variants inconnus des pharmacogènes candidats (c'est-à-dire CYP2C9 et VKORC1) qui pourraient contribuer davantage à expliquer la variabilité de la dose chez les hispaniques des Caraïbes. Façonnés par des données préliminaires solides d'un projet pilote SC2, les chercheurs évalueront la validité clinique et l'utilité d'un modèle de prescription pharmacogénétique ajusté par mélange pour la prédiction personnalisée du dosage efficace de la warfarine chez les hispaniques des Caraïbes, qui englobe également les variantes génétiques (variantes communes et nouvelles ) et des facteurs cliniques et démographiques non génétiques. L'étude sera menée sur 4 ans chez 300 patients atteints de troubles thromboemboliques recevant de la warfarine. Quatre sites de collaboration/recrutement seront davantage connectés grâce à la fourniture précise de résultats de génotypage et de conseils de prescription aux cliniciens via un portail Web. Notre nouvelle évaluation du mélange génétique quantifiera la contribution de l'ascendance européenne, africaine et amérindienne, et les chercheurs vérifieront si ce composant de mélange peut expliquer l'héritabilité qui fait actuellement défaut dans la variabilité de la réponse à ce médicament chez les Hispaniques des Caraïbes. En cas de succès dans notre population cible, la même approche peut finalement rendre les modèles pharmacogénomiques actuels pour la gestion clinique des affections thromboemboliques associées plus précis et prédictifs pour d'autres populations.

La recherche proposée fera progresser et élargira notre compréhension de la façon dont ces variantes cliniquement pertinentes affectent la réponse à la warfarine dans une population mixte. L'avancement des connaissances dans le domaine important et sous-étudié de la pharmacogénétique dans les populations minoritaires générera des résultats qui s'appliqueront à la personnalisation du traitement anticoagulant oral dans la population au sens large alors qu'il évolue, inévitablement, vers une hétérogénéité croissante par le biais de génomes mélangés.