Ein genomischer Ansatz zur Verschreibung von Warfarin-Dosen bei gemischten karibischen Hispanics

Trotz der beträchtlichen Anzahl an Arbeiten, die in den letzten Jahren in verschiedenen Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt veröffentlicht wurden, besteht weiterhin eine grundlegende Lücke im Verständnis, ob und wie genomische Beimischungen und Polymorphismen in Warfarin-bezogenen Pharmakogenen für die hohe interindividuelle Dosisvariabilität verantwortlich sind, die bei hispanischen Patienten in der Karibik beobachtet wird . Abgesehen davon, dass es sich um eine medizinisch unterversorgte Population handelt, die in klinischen Studien oft nur am Rande vertreten ist, sind karibische Hispanics auch eine genomisch heterogene Population, deren hoher Grad an Beimischung ein reichhaltiges Repertoire an kombinatorischen Genotypen hervorgebracht hat (z. B. CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639). A/A), die die aktuellen pharmakogenetisch orientierten Verschreibungsmodelle offenbar in Frage stellen. Unser Projekt verfolgt einen neuartigen Ansatz zur endgültigen Bewertung dieser Beimischungskomponente und ist außerdem äußerst praktisch für die Einbindung in einen maßgeschneiderten pharmakogenetischen Algorithmus, der über ein webbasiertes Portal in „realen“ klinischen Umgebungen implementiert wird. Darüber hinaus zielt das Projekt auch darauf ab, eine DNA-Sequenzierung durchzuführen, um unbekannte Varianten von Kandidatenpharmakogenen (d. h. CYP2C9 und VKORC1) zu identifizieren, die möglicherweise weiter zur Erklärung der Dosisvariabilität bei hispanischen Einwohnern der Karibik beitragen. Basierend auf starken vorläufigen Daten aus einem SC2-Pilotprojekt werden die Forscher die klinische Gültigkeit und den Nutzen eines beimischungsangepassten, pharmakogenetisch gesteuerten Verschreibungsmodells zur personalisierten Vorhersage einer wirksamen Warfarin-Dosierung bei karibischen Hispanics bewerten, das auch genetische (häufige und neuartige Varianten) umfasst ) und nichtgenetische klinische und demografische Faktoren. Die Studie wird über einen Zeitraum von 4 Jahren an 300 Patienten mit thromboembolischen Erkrankungen durchgeführt, die Warfarin erhalten. Vier Kooperations-/Rekrutierungsstandorte werden durch die präzise Übermittlung von Genotypisierungsergebnissen und die Verschreibungsberatung an Ärzte über ein webbasiertes Portal weiter vernetzt. Unsere neuartige Bewertung der genetischen Beimischung wird den Beitrag europäischer, afrikanischer und indianischer Abstammung quantifizieren, und die Forscher werden testen, ob diese Beimischungskomponente die Erblichkeit erklären kann, die derzeit in der Reaktionsvariabilität auf dieses Medikament bei karibischen Hispanics fehlt. Wenn derselbe Ansatz in unserer Zielpopulation erfolgreich ist, kann er letztendlich dazu führen, dass aktuelle pharmakogenomische Modelle für die klinische Behandlung verwandter thromboembolischer Erkrankungen für andere Populationen genauer und prädiktiver werden.

Die vorgeschlagene Forschung wird unser Verständnis darüber voranbringen und erweitern, wie diese klinisch relevanten Varianten die Reaktion auf Warfarin in einer Mischpopulation beeinflussen. Die Weiterentwicklung des Wissens im wichtigen und wenig erforschten Bereich der Pharmakogenetik in Minderheitenpopulationen wird zu Ergebnissen führen, die sich für die Personalisierung der oralen Antikoagulationstherapie in der breiteren Bevölkerung eignen, da diese unweigerlich zu einer zunehmenden Heterogenität durch gemischte Genome führt.