Un enfoque genómico para la prescripción de dosis de warfarina en hispanos caribeños mixtos
Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego de terapia anticoagulante con warfarina en hispanos del Caribe: comparación entre un algoritmo de refinamiento de dosis de warfarina impulsado por la farmacogenética y ajustado por mezcla y el estándar de atención
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
A pesar de la cantidad sustancial de trabajos publicados en los últimos años en diferentes poblaciones de todo el mundo, sigue existiendo una brecha fundamental en la comprensión de si la mezcla genómica y los polimorfismos en los farmacogénes relacionados con la warfarina explican la alta variabilidad de dosis interindividual observada en pacientes hispanos del Caribe y cómo. . Además de ser una población médicamente desatendida, a menudo representada marginalmente en estudios clínicos, los hispanos del Caribe también son una población genómicamente heterogénea cuyo alto nivel de mezcla ha producido un rico repertorio de genotipos combinatorios (p. ej., CYP2C9*2/*5 + VKORC1-1639 A/A) que parecen desafiar los actuales modelos de prescripción impulsados por la farmacogenética. Nuestro proyecto adopta un enfoque novedoso para evaluar definitivamente este componente de la mezcla y también es muy práctico para su incorporación en un algoritmo farmacogenético personalizado que se implementará en entornos clínicos del "mundo real" a través de un portal basado en la web. Además, el proyecto también tiene como objetivo realizar la secuenciación del ADN para identificar aquellas variantes desconocidas en los farmacogenes candidatos (es decir, CYP2C9 y VKORC1) que pueden contribuir aún más a explicar la variabilidad de la dosis en los hispanos del Caribe. Con base en sólidos datos preliminares de un proyecto piloto SC2, los investigadores evaluarán la validez clínica y la utilidad de un modelo de prescripción guiado por farmacogenética y ajustado por mezcla para la predicción personalizada de la dosificación efectiva de warfarina en hispanos del Caribe, que también abarca variantes genéticas (comunes y novedosas) ) y factores clínicos y demográficos no genéticos. El estudio se llevará a cabo durante 4 años en 300 pacientes con trastornos tromboembólicos que reciben warfarina. Cuatro sitios de reclutamiento/colaboración se conectarán aún más a través de la entrega precisa de resultados de genotipado y consejos de prescripción a los médicos a través de un portal basado en la web. Nuestra nueva evaluación de la mezcla genética cuantificará la contribución de la ascendencia europea, africana y amerindia, y los investigadores probarán si este componente de la mezcla puede explicar la heredabilidad que actualmente falta en la variabilidad de la respuesta a este fármaco entre los hispanos del Caribe. Si tiene éxito en nuestra población objetivo, el mismo enfoque puede, en última instancia, hacer que los modelos farmacogenómicos actuales para el manejo clínico de las condiciones tromboembólicas relacionadas sean más precisos y predictivos para otras poblaciones.
La investigación propuesta avanzará y ampliará nuestra comprensión de cómo estas variantes clínicamente relevantes afectan la respuesta a la warfarina en una población mixta. El avance del conocimiento en el área importante y poco investigada de la farmacogenética en poblaciones minoritarias generará resultados que se aplican para personalizar la terapia de anticoagulación oral en la población más amplia a medida que avanza, inevitablemente, hacia una mayor heterogeneidad a través de genomas mixtos.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Miami, Florida, Estados Unidos, 33125
- Miami VA Healthcare System
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Carolina, Puerto Rico, 00984
- UPR University Hospital at Carolina
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San Juan, Puerto Rico, 00936
- UDH University Hospital at Centro Medico
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- origen hispano del Caribe (p. ej., puertorriqueños, dominicanos, cubanos), cuyos padres también son hispanos del Caribe
- Edad ≥ 21 años y ≤ 90 años.
- Disposición y capacidad para firmar el consentimiento informado.
- Posibilidad de seguimiento durante 3 meses.
- Duración esperada de la terapia con warfarina de al menos 3 meses.
- El manejo de la anticoagulación para el paciente será realizado en el hospital y/o como paciente ambulatorio por médicos (es decir, médicos participantes, PharmD) que se adherirán a los algoritmos de dosificación del estudio y los planes de titulación de dosis.
Criterio de exclusión:
- Pacientes no hispanos (la raza/etnicidad es autoinformada por los pacientes)
- Edad <21 años y >90 años.
- Actualmente toma warfarina o cualquier otro anticoagulante oral nuevo (p. ej., Xarelto, Pradaxa, Eliquis y Savaysa/Lixiana).
- Tratamiento previo con warfarina con dosis estable requerida conocida.
- Opinión del médico de que la dosificación de warfarina debe ajustarse por motivos no explicados por el algoritmo de dosificación (es decir, distintos de la edad, el sexo, el tamaño corporal, los medicamentos concomitantes, las comorbilidades, la dieta, la genética, la ascendencia, los INR y el INR objetivo).
- INR inicial anormal (sin warfarina), por ejemplo, debido a enfermedad hepática, anticuerpos antifosfolípidos
- Contraindicación para el tratamiento con warfarina durante al menos 3 meses.
- Esperanza de vida inferior a 1 año.
- Mujeres embarazadas o en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo aprobado médicamente.
- Incapacidad para realizar un seguimiento regular con los profesionales de la anticoagulación que participan en el ensayo.
- Cualquier factor que probablemente limite la adherencia a la warfarina (p. ej., demencia, abuso de alcohol o sustancias, planes de mudanza en los próximos 3 meses, antecedentes de falta de confiabilidad en la toma de medicamentos o en el cumplimiento de citas, preocupaciones significativas sobre la participación en el estudio por parte del cónyuge, pareja , o miembros de la familia, falta de apoyo del proveedor de atención primaria de salud).
- Pacientes con células falciformes, VIH positivos/SIDA
- Causas cognitivas o de otro tipo de incapacidad para dar un consentimiento informado o seguir los procedimientos del estudio.
- Participar en otro ensayo que prohíba la participación en el ensayo actual o la inscripción prevista en dicho ensayo dentro de los primeros 3 meses de tratamiento con warfarina.
- Anemia: una reducción de Hg ≥2g/dl dentro de las 48 horas previas a la aleatorización y que requiere transfusiones de sangre.
- Depuración de creatinina (CrCL) ≤ 15 ml/min.
- Genotipo (CYP2C9 o VKORC1) conocido por el participante a partir de pruebas anteriores.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Estándar de cuidado
se seguirá el enfoque clínico estándar
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Ajustes de dosis individuales de warfarina mediante el uso de un algoritmo impulsado clínicamente (atención estándar)
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Guiado por genotipo
terapia personalizada algorítmicamente guiada de warfarina, utilizando un modelo farmacogenético desarrollado en hispanos del Caribe
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Ajustes de dosis individuales de warfarina mediante el uso de un algoritmo impulsado por farmacogenética
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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tiempo pasado dentro del rango terapéutico
Periodo de tiempo: 6 meses
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porcentaje de tiempo que cada paciente pasó dentro y fuera del rango terapéutico (TTR) durante el inicio, utilizando el método de interpolación lineal de Rosendaal.
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6 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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número de ajustes de dosis de warfarina
Periodo de tiempo: 12 semanas
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número de ajustes de dosis de warfarina durante las primeras 12 semanas de tratamiento
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12 semanas
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tiempo hasta la anticoagulación estable
Periodo de tiempo: 12 semanas
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tiempo para lograr la estabilización de las dosis de warfarina en base al logro de al menos tres medidas de INR consecutivas dentro del rango para la misma dosis promedio.
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12 semanas
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tiempo libre de eventos
Periodo de tiempo: 6 meses
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el número de días transcurridos entre el inicio de la warfarina (fecha de prescripción) y la aparición del primer evento de interés.
A los efectos de este análisis, utilizaremos una combinación de eventos múltiples que incluye tasas de hospitalización (la primera hospitalización por cualquier causa o por sangrado o tromboembolismo), primera sobreanticoagulación (INR> 4) y primer episodio de sangrado mayor o menor o ictus isquémico.
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6 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jorge Duconge, PhD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
- Director de estudio: Graciela M. Vega-Debien, BSc, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
- Director de estudio: Angel Lopez-Candales, MD, University of Puerto Rico Medical Sciences Campus
- Silla de estudio: Alga S. Ramos, PharmD, Miami VA Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Claudio-Campos K, Duconge J, Cadilla CL, Ruano G. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes in US Hispanics. Drug Metab Pers Ther. 2015 Jun;30(2):87-105. doi: 10.1515/dmdi-2014-0023.
- Claudio-Campos K, Orengo-Mercado C, Renta JY, Peguero M, Garcia R, Hernandez G, Corey S, Cadilla CL, Duconge J. Pharmacogenetics of healthy volunteers in Puerto Rico. Drug Metab Pers Ther. 2015 Dec;30(4):239-49. doi: 10.1515/dmpt-2015-0021.
- Duconge J, Cadilla CL, Seip RL, Ruano G. Why admixture matters in genetically-guided therapy: missed targets in the COAG and EU-PACT trials. P R Health Sci J. 2015 Sep;34(3):175-7. No abstract available.
- Duconge J, Ramos AS, Claudio-Campos K, Rivera-Miranda G, Bermudez-Bosch L, Renta JY, Cadilla CL, Cruz I, Feliu JF, Vergara C, Ruano G. A Novel Admixture-Based Pharmacogenetic Approach to Refine Warfarin Dosing in Caribbean Hispanics. PLoS One. 2016 Jan 8;11(1):e0145480. doi: 10.1371/journal.pone.0145480. eCollection 2016.
- Claudio-Campos K, Labastida A, Ramos A, Gaedigk A, Renta-Torres J, Padilla D, Rivera-Miranda G, Scott SA, Ruano G, Cadilla CL, Duconge-Soler J. Warfarin Anticoagulation Therapy in Caribbean Hispanics of Puerto Rico: A Candidate Gene Association Study. Front Pharmacol. 2017 Jun 7;8:347. doi: 10.3389/fphar.2017.00347. eCollection 2017.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- A4070215
- 8G12MD007600 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
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